CR1447 em câncer de mama responsivo endócrino-HER2neg e TN-ARpos

O câncer de mama é o câncer diagnosticado com mais frequência e uma doença heterogênea e a categorização do tumor com base em características moleculares além dos marcadores atualmente usados, como o receptor de estrogênio (ER), receptor de progesterona (PR) e HER2, torna a categorização e o tratamento do tumor uma tarefa exigente .

O tratamento e a prevenção das recidivas do câncer de mama baseiam-se principalmente em I) cirurgia dos tumores primários, II) radioterapia, III) quimioterapia, IV) terapia endócrina e V) intervenções específicas. Embora tenha havido avanços na terapia do câncer de mama com três em cada quatro mulheres com câncer de mama agora curadas, uma em cada quatro pacientes terá uma recaída ou apresentará doença metastática no momento do primeiro diagnóstico e, portanto, será incurável e morrerá de sua doença.

O câncer de mama responsivo endócrino é definido pela detecção imuno-histoquímica do ER (receptor de estrogênio) e/ou PR (receptor de progesterona) em pelo menos 1% das células tumorais na amostra de tecido em grau variável e oferece a possibilidade de tratamento usando estratégias endócrinas em cerca de 80% dos pacientes. Os cânceres de mama responsivos ao sistema endócrino também podem expressar HER2. O câncer de mama triplo negativo (TNBC) é definido pela falta de expressão de ER, PR e HER2. A análise é feita na amostra de tecido tumoral patológico. Enquanto para ER e PR, o limite é inferior a 1% de células tumorais que expressam ambos os receptores, a negatividade HER2 é definida como pontuações imuno-histoquímicas de 0/1+ ou tumores com pontuações de 0/1+ ou 2+ que não possuem amplificação do gene HER2 após hibridização in situ. Aproximadamente 15% de todos os cânceres de mama são triplo-negativos. No entanto, devido ao comportamento biologicamente mais agressivo desses tumores, o grupo de pacientes com esse tipo de doença está super-representado nos primeiros cinco anos após o diagnóstico inicial.

Recentemente, as terapias direcionadas ao receptor de andrógeno (AR) ganharam novo interesse devido ao fato de que o AR é o receptor de hormônio sexual mais abundantemente expresso no câncer de mama (aprox. 70% de todos os tumores de mama) e, mais importante, em cerca de 20% (intervalo de 10% a 50% dependendo da respectiva referência) de tumores de mama triplo-negativos. O limiar para o câncer de mama ARpos é que >0% das células tumorais expressam o AR. Além disso, uma associação significativa foi encontrada entre a expressão de AR e maior sobrevida global de pacientes com câncer de mama. Os andrógenos podem induzir alterações proliferativas em linhagens celulares de câncer de mama, e a testosterona atua como um promotor tumoral em vários modelos animais de câncer de mama.

Câncer de mama endócrino responsivo A terapia antiestrogênica inclui ovariectomia, para remover a fonte primária de hormônio sexual feminino em mulheres na pré-menopausa, e a aplicação de agonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH), para diminuir a liberação de LH e prevenir a síntese gonadal de estrogênio. Estas terapias induzem um estado de pós-menopausa. O tratamento hormonal de escolha para mulheres na pré-menopausa com tumores de mama metastáticos ER positivos é o uso de antagonistas de ER, como o tamoxifeno. O tamoxifeno e os inibidores da aromatase, impedindo a conversão final de andrógenos em estrogênios, são as principais opções de tratamento endócrino para mulheres na pós-menopausa com câncer de mama metastático. Os níveis persistentes de estrogênio em mulheres na pós-menopausa são principalmente devidos à atividade da aromatase em fontes extragonadais, como tecido mamário, músculo esquelético e tecido adiposo. Assim, tanto o bloqueio de ER pelo tamoxifeno quanto a inibição da síntese de estrogênio inibem o sinal de crescimento para células de câncer de mama que expressam ER.

A aromatase, a principal enzima da produção de estrogênio em mulheres, é expressa dentro e ao redor de tumores de mama, ovários, músculo esquelético e tecido adiposo em mulheres na pós-menopausa. Vários inibidores de aromatase (IA) foram desenvolvidos. Os inibidores de aromatase de primeira geração incluem testolactona e aminoglutetimida que foram substituídos pelos inibidores de segunda geração mais potentes fadrazol e formestano (4-hidroxi-4-androstenediona, 4-OHA) e, posteriormente, pelos ainda mais potentes inibidores de terceira geração exemestano, letrozol e anastrozol. O 4OHA e o exemestano são IA esteróides e bloqueiam irreversivelmente a aromatase, enquanto os IA não esteróides letrozol e anastrozol são inibidores reversíveis. É importante ressaltar que parece não haver resistência cruzada entre as duas classes de inibidores da aromatase, e o 4-OHA ou o exemestano ainda podem mostrar eficácia após a recidiva do tratamento com letrozol/anastrozol.

Em resumo, há uma grande demanda por estratégias terapêuticas novas e aprimoradas, especialmente para superar a resistência à quimioterapia ou à terapia endócrina atualmente disponível em mulheres na pós-menopausa.

Embora pacientes com tumores ER e/ou PR positivos possam ser tratados com terapias endócrinas e pacientes com doença HER2pos com tratamentos direcionados contra HER2, como trastuzumabe, lapatinibe e terapia de combinação trastuzumabe/pertuzumabe, não existe terapia endócrina ou dirigida anti-HER2 direcionada para pacientes que sofrem de doença triplo negativo.

Para esses pacientes, apenas a quimioterapia é uma opção terapêutica. Infelizmente, esses tumores tendem a ser agressivos e crescer rapidamente com uma alta taxa de recidiva, mesmo após quimioterapia adjuvante intensiva. Devido à ausência de receptores de estrogênio, a terapia endócrina baseada em estratégias de intervenção antiestrogênica deve falhar.

Atualmente, não há opções de tratamento adequadas para pacientes com tumores de mama triplo-negativos metastáticos cuja doença não respondeu à quimioterapia. Assim, há uma grande demanda por novas e melhores estratégias terapêuticas neste grupo de pacientes e em todos os pacientes com resistência adquirida para combater o câncer de mama.

A testosterona já era amplamente utilizada entre as décadas de 1930 e 1960 para o tratamento do câncer de mama, com respostas tumorais anedóticas (especialmente metástases ósseas) observadas em até 20% das mulheres tratadas. Efeitos colaterais como hirsutismo e comportamento agressivo como sinais de virilização em mulheres tratadas e a evidência de que a testosterona pode ser facilmente convertida em estrogênios no organismo levaram à descontinuação de seu uso.

CR1447 (4-hidroxitestosterona [4-OHT]) é uma pequena molécula esteroidal que possui duas propriedades distintas, atuando como um inibidor da aromatase esteroidal (IA) e ligando-se ao AR com alta afinidade (IC50 4,4 nM). Estudos in vitro indicam que as linhas celulares de câncer de mama humano são inibidas por CR1447 em seu crescimento se expressarem o receptor de andrógeno, enquanto o knock out do AR abole esse efeito. Uma proporção significativa de 4-OHT é convertida em 4-OHA (4-hidroxiandrostenediona, formestano). In vivo 4-OHT e 4-OHA formam um sistema redox. 4-OHA é a isoforma 17-beta-oxidada de CR1447. O 4-OHA já havia sido aprovado como um inibidor de aromatase para o tratamento de CM por meio de injeção intramuscular (i.m.) (Formestane, Lentaron®), mas foi descontinuado pela Novartis devido ao desenvolvimento de inibidores orais de aromatase. Ao contrário da testosterona, ambos os compostos, 4-OHA e 4-OHT, não são convertidos em estrogênios in vivo. Devido a um alto efeito de primeira passagem após dosagem oral, o 4-OHA teve que ser administrado por via parental, e. como uma injeção intramuscular. Embora esse regime fosse clinicamente eficaz, os efeitos colaterais locais eram uma questão limitante da dose.

Um estudo de viabilidade clínica de 4-OHA aplicado por via transdérmica mostrou que quantidades significativas de 4-OHA são absorvidas pela pele. O 4-OHA aplicado por via intramuscular e transdérmica (duas vezes ao dia) alcançou os mesmos níveis plasmáticos comparáveis ​​a partir do dia 3.