CR1447 endokrinre reagáló-HER2neg és TN-ARpos mellrákban

Az emlőrák a leggyakrabban diagnosztizált rák, és heterogén betegség, és a jelenleg használt markereken, például az ösztrogénreceptoron (ER), progeszteronreceptoron (PR) és HER2-n túlmutató molekuláris jellemzők alapján a daganatok kategorizálása megterhelő feladattá teszi a daganatok kategorizálását és kezelését. .

Az emlőrák relapszusainak kezelése és megelőzése elsősorban I) primer daganatok műtétén, II) sugárkezelésen, III) kemoterápián, IV) endokrin terápián és V) specifikus beavatkozásokon alapul. Bár az emlőrák terápiája előrehaladt, négyből három mellrákos nő már meggyógyult, minden negyedik beteg visszaesik vagy metasztatikus betegséggel jelentkezik az első diagnózis idején, így gyógyíthatatlan lesz, és belehal a betegségébe.

Az endokrin reszponzív emlőrákot az ER (ösztrogén receptor) és/vagy PR (progeszteron receptor) immunhisztokémiai kimutatása határozza meg a szövetmintán lévő tumorsejtek legalább 1%-án változó mértékben, és lehetőséget kínál a kezelésre. endokrin stratégiák a betegek körülbelül 80%-ánál. Az endokrin rendszerre reagáló emlőrákok is kifejezhetik a HER2-t. A hármas negatív mellrákot (TNBC) az ER, PR és HER2 expressziójának hiánya határozza meg. Az elemzést a kóros daganatos szövetmintán végezzük. Míg az ER és a PR esetében a küszöb kevesebb, mint a mindkét receptort expresszáló daganatsejtek 1%-a, a HER2 negativitását 0/1+ immunhisztokémiai pontszámként vagy 0/1+ vagy 2+ értékkel rendelkező daganatokként határozzák meg, amelyeknél hiányzik a HER2 génamplifikáció. in situ hibridizáció után. Az összes mellrák körülbelül 15%-a tripla negatív. Ezeknek a daganatoknak a biológiailag agresszívabb viselkedése miatt azonban az ilyen típusú betegségben szenvedő betegek csoportja felülreprezentált az első diagnózis utáni első öt évben.

A közelmúltban az androgénreceptor (AR) célzott terápiák új érdeklődést váltottak ki, mivel az AR a mellrákban a leggyakrabban expresszálódó nemi hormon receptor (kb. az összes emlődaganat 70%-a), és ami fontos, a hármas negatív emlődaganatok körülbelül 20%-ában (10-50% a megfelelő referenciaértéktől függően). Az ARpos emlőrák küszöbe az, hogy a tumorsejtek >0%-a expresszálja az AR-t. Ezenkívül szignifikáns összefüggést találtak az AR expressziója és az emlőrákos betegek hosszabb általános túlélése között. Az androgének proliferatív változásokat idézhetnek elő az emlőrák sejtvonalaiban, a tesztoszteron pedig tumorpromoterként működik számos emlőrák állatmodellben.

Az endokrin rendszerre reagáló emlőrák Az antiösztrogénterápia magában foglalja a petefészek-eltávolítást, a női nemi hormon elsődleges forrásának eltávolítását a premenopauzában lévő nőknél, valamint a luteinizáló hormon felszabadító hormon (LHRH) agonisták alkalmazását az LH felszabadulás csökkentésére és az ivarmirigy-ösztrogén szintézis megelőzésére. Ezek a terápiák posztmenopauzális állapotot indukálnak. Az ER pozitív áttétes emlődaganatban szenvedő premenopauzában lévő nők választott hormonális kezelése az ER antagonisták, például a tamoxifen alkalmazása. A tamoxifen és az aromatáz inhibitorok, amelyek megakadályozzák az androgének végső átalakulását ösztrogénné, a fő endokrin kezelési lehetőségek a menopauza után áttétes emlőrákban szenvedő nők számára. A posztmenopauzában lévő nők tartós ösztrogénszintje főként az extragonadális forrásokban, például a mellszövetben, a vázizomzatban és a zsírszövetben lévő aromatáz aktivitásnak köszönhető. Így mind a tamoxifen általi ER-blokkolás, mind az ösztrogénszintézis gátlása gátolja az ER-t expresszáló mellráksejtek növekedési jelét.

Az aromatáz, a nők ösztrogéntermelésének kulcsfontosságú enzime, expresszálódik az emlődaganatokban és azok környékén, a petefészkekben, valamint a posztmenopauzás nők vázizomjában és zsírszövetében. Számos aromatáz inhibitort (AI) fejlesztettek ki. Az első generációs aromatáz inhibitorok közé tartozik a tesztolakton és az aminogluthetimid, amelyeket a erősebb második generációs fadrazol és formesztán (4-hidroxi-4-androszténdion, 4-OHA), majd később a még erősebb harmadik generációs gátlók, az exemesztán, a letrozol váltottak fel. és anasztrozol. A 4OHA és az exemesztán szteroid AI és visszafordíthatatlanul blokkolják az aromatázt, míg a nem szteroid AI letrozol és anasztrozol reverzibilis inhibitorok. Fontos, hogy úgy tűnik, hogy nincs keresztrezisztencia a két aromatáz inhibitor osztály között, és a 4-OHA vagy az exemesztán továbbra is hatásos lehet a letrozol/anasztrozol kezelés utáni visszaesés után.

Összefoglalva, nagy az igény új és továbbfejlesztett terápiás stratégiákra, különösen a kemoterápiával vagy a jelenleg elérhető endokrin terápiával szembeni rezisztencia leküzdésére a posztmenopauzás nőknél.

Míg az ER- és/vagy PR-pozitív daganatos betegek endokrin terápiával, a HER2pos-betegségben szenvedő betegek pedig HER2-ellenes kezelésekkel, például trastuzumab-, lapatinib- és trastuzumab/pertuzumab kombinációs terápiával kezelhetők, addig nem létezik endokrin vagy célzott anti-HER2-kezelés. hármas negatív betegségben szenvedő betegek.

Ezeknél a betegeknél csak a kemoterápia jelent terápiás lehetőséget. Sajnos ezek a daganatok általában agresszívek és gyorsan növekednek, magas visszaesési arány mellett még intenzív adjuváns kemoterápia után is. Az ösztrogénreceptorok hiánya miatt az ösztrogénellenes beavatkozási stratégiákon alapuló endokrin terápia sikertelennek kell lennie.

Jelenleg nincs megfelelő kezelési lehetőség olyan áttétes, hármas negatív emlődaganatban szenvedő betegek számára, akiknek a betegsége nem reagált a kemoterápiára. Így ebben a betegcsoportban és minden olyan betegnél, akiknél megszerzett rezisztencia van az emlőrák leküzdésére, nagy az igény új és továbbfejlesztett terápiás stratégiákra.

A tesztoszteront már az 1930-as és 1960-as évek között széles körben használták emlőrák kezelésére, és anekdotikus daganatos reakciókat (különösen csontáttéteket) észleltek a kezelt nők akár 20%-ánál. Az olyan mellékhatások, mint a hirsutizmus és az agresszív viselkedés, mint a virilizáció jelei a kezelt nőknél, valamint az a bizonyíték, hogy a tesztoszteron könnyen átalakulhat ösztrogénné a szervezetben, használatának abbahagyásához vezetett.

A CR1447 (4-hidroxi-tesztoszteron [4-OHT]) egy szteroid kis molekula, amely két különböző tulajdonsággal rendelkezik: szteroid aromatáz inhibitorként (AI) működik, és nagy affinitással kötődik az AR-hez (IC50 4,4 nM). In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a CR1447 gátolja a humán emlőrák sejtvonalak növekedését, ha az androgén receptort expresszálják, míg az AR kiütése megszünteti ezt a hatást. A 4-OHT jelentős része átalakul 4-OHA-vá (4-hidroxi-androszténdion, formesztán). In vivo 4-OHT és 4-OHA redox rendszert alkotnak. A 4-OHA a CR1447 17-béta-oxidált izoformája. A 4-OHA-t korábban aromatázgátlóként engedélyezték a BC intramuszkuláris (i.m.) injekcióval (Formestane, Lentaron®) történő kezelésére, de a Novartis abbahagyta az orális aromatáz inhibitorok kifejlesztése miatt. A tesztoszteronnal ellentétben mindkét vegyület, a 4-OHA és a 4-OHT nem alakul át in vivo ösztrogénné. Az orális adagolás utáni magas first pass hatás miatt a 4-OHA-t parenterálisan kellett beadni pl. intramuszkuláris injekció formájában. Bár ez a kezelési rend klinikailag hatékony volt, a helyi mellékhatások dóziskorlátozó problémát jelentettek.

A transzdermálisan alkalmazott 4-OHA klinikai megvalósíthatósági tanulmánya kimutatta, hogy jelentős mennyiségű 4-OHA szívódik fel a bőrön. Az intramuszkulárisan és transzdermálisan (naponta kétszer) alkalmazott 4-OHA hasonló plazmaszinteket ért el a 3. naptól kezdve.