CR1447 endokriinisesti reagoivassa-HER2neg- ja TN-ARpos-rintasyövässä

Rintasyöpä on yleisimmin diagnosoitu syöpä ja heterogeeninen sairaus ja kasvainten luokittelu, joka perustuu nykyisin käytettyjen markkerien, kuten estrogeenireseptorin (ER), progesteronireseptorin (PR) ja HER2:n, molekyyliominaisuuksiin, mikä tekee kasvainten luokittelusta ja hoidosta vaativan tehtävän. .

Rintasyövän uusiutumisen hoito ja ehkäisy perustuu pääasiassa I) primaaristen kasvainten leikkaushoitoon, II) sädehoitoon, III) kemoterapiaan, IV) endokriiniseen hoitoon ja V) spesifisiin interventioihin. Vaikka rintasyövän hoidossa on edistytty, sillä kolme neljästä rintasyöpää sairastavasta naisesta on nyt parantunut, yksi neljästä potilaasta uusiutuu tai sairastuu etäpesäkkeisiin ensimmäisen diagnoosin yhteydessä ja on siten parantumaton ja kuolee sairauteensa.

Endokriininen rintasyöpä määritellään ER:n (estrogeenireseptorin) ja/tai PR:n (progesteronireseptorin) immunohistokemiallisella havainnolla vähintään 1 %:ssa kudosnäytteen kasvainsoluista vaihtelevassa määrin ja tarjoaa mahdollisuuden hoitoon endokriiniset strategiat noin 80 %:lla potilaista. Endokriiniset rintasyövät voivat myös ilmentää HER2:ta. Kolminkertaisesti negatiivisen rintasyövän (TNBC) määrittelee ER:n, PR:n ja HER2:n ilmentymisen puute. Analyysi tehdään patologisesta kasvainkudosnäytteestä. Vaikka ER:n ja PR:n kohdalla kynnys on alle 1 % molempia reseptoreita ilmentävistä kasvainsoluista, HER2-negatiivisuus määritellään immunohistokemiallisiksi arvoiksi 0/1+ tai kasvaimille, joiden arvot ovat 0/1+ tai 2+ ja joista puuttuu HER2-geenin monistus. in situ -hybridisaation jälkeen. Noin 15 % kaikista rintasyövistä on kolminkertaisesti negatiivisia. Kuitenkin näiden kasvainten biologisesti aggressiivisemman käyttäytymisen vuoksi tämän tyyppisestä taudista kärsivät potilasryhmät ovat yliedustettuina viiden ensimmäisen vuoden aikana alkuperäisen diagnoosin jälkeen.

Äskettäin androgeenireseptoriin (AR) kohdistetut hoidot saivat uutta kiinnostusta, koska AR on runsaimmin ilmennyt sukupuolihormonireseptori rintasyövässä (n. 70 % kaikista rintakasvaimista) ja mikä tärkeintä, noin 20 %:ssa (vaihteluväli 10 % - 50 % vastaavasta viitteestä riippuen) kolminkertaisesti negatiivisista rintakasvaimista. ARpos-rintasyövän kynnys on, että > 0 % kasvainsoluista ilmentää AR:ta. Lisäksi havaittiin merkittävä yhteys AR:n ilmentymisen ja rintasyöpäpotilaiden pidemmän kokonaiseloonjäämisen välillä. Androgeenit voivat aiheuttaa proliferatiivisia muutoksia rintasyöpäsolulinjoissa, ja testosteroni toimii kasvaimen promoottorina useissa rintasyövän eläinmalleissa.

Endokriininen rintasyöpä Antiestrogeenihoito sisältää munasarjojen poistoleikkauksen, jolla poistetaan naissukupuolihormonin ensisijainen lähde premenopausaalisilla naisilla, ja luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LHRH) agonistien käyttö LH:n vapautumisen vähentämiseksi ja sukurauhasten estrogeenisynteesin estämiseksi. Nämä hoidot aiheuttavat postmenopausaalisen tilan. Premenopausaalisilla naisilla, joilla on ER-positiivisia metastaattisia rintakasvaimia, valittu hormonaalinen hoito on ER-antagonistien, kuten tamoksifeenin, käyttö. Tamoksifeeni ja aromataasi-inhibiittorit, jotka estävät androgeenien lopullisen muuttumisen estrogeeneiksi, ovat tärkeimmät endokriiniset hoitovaihtoehdot postmenopausaalisille naisille, joilla on metastaattinen rintasyöpä. Postmenopausaalisten naisten jatkuvat estrogeenitasot johtuvat pääasiassa aromataasiaktiivisuudesta ekstragonadaalisissa lähteissä, kuten rintakudoksessa, luustolihaksessa ja rasvakudoksessa. Siten sekä tamoksifeenin aiheuttama ER-salpaus että estrogeenisynteesin estäminen estävät ER:tä ilmentävien rintasyöpäsolujen kasvusignaalia.

Aromataasi, naisten estrogeenintuotannon avainentsyymi, ekspressoituu rintakasvaimissa ja niiden ympärillä, munasarjoissa sekä postmenopausaalisten naisten luustolihaksissa ja rasvakudoksessa. Useita aromataasiestäjiä (AI) on kehitetty. Ensimmäisen sukupolven aromataasiestäjiä ovat testolaktoni ja aminoglutetimidi, jotka korvattiin tehokkaammilla toisen sukupolven estäjillä fadratsolilla ja formestaanilla (4-hydroksi-4-androstenidioni, 4-OHA) ja myöhemmin vielä tehokkaammilla kolmannen sukupolven estäjillä eksemestaanilla, letrotsolilla. ja anastrotsoli. 4OHA ja eksemestaani ovat steroidisia AI:ta ja peruuttamattomasti estävät aromataasin, kun taas ei-steroidiset AI letrotsoli ja anastrotsoli ovat palautuvia estäjiä. Tärkeää on, että näiden kahden aromataasi-inhibiittoriluokan välillä ei näytä olevan ristiresistenssiä, ja 4-OHA tai eksemestaani voivat silti osoittaa tehoa taudin uusiutumisen jälkeen letrotsoli/anastrotsolihoidon jälkeen.

Yhteenvetona voidaan todeta, että uusille ja parannetuille hoitostrategioille on suuri kysyntä, erityisesti kemoterapiaresistenssin tai tällä hetkellä saatavilla olevan endokriinisen hoidon vastustuskyvyn voittamiseksi postmenopausaalisilla naisilla.

Vaikka potilaita, joilla on ER- ja/tai PR-positiivisia kasvaimia, voidaan hoitaa endokriinisillä hoidoilla ja HER2pos-sairautta sairastavia potilaita HER2:ta vastaan ​​suunnatuilla hoidoilla, kuten trastutsumabi-, lapatinibi- ja trastutsumabi/pertutsumabi-yhdistelmähoidolla, endokriinistä tai kohdennettua anti-HER2-hoitoa ei ole olemassa. potilaita, jotka kärsivät kolminkertaisesta negatiivisesta sairaudesta.

Näille potilaille vain kemoterapia on terapeuttinen vaihtoehto. Valitettavasti nämä kasvaimet ovat yleensä aggressiivisia ja kasvavat nopeasti, ja niiden uusiutumisaste on korkea jopa intensiivisen adjuvanttikemoterapian jälkeen. Estrogeenireseptoreiden puuttumisen vuoksi estrogeenin vastaisiin interventiostrategioihin perustuvan endokriinisen hoidon täytyy epäonnistua.

Tällä hetkellä ei ole sopivia hoitovaihtoehtoja potilaille, joilla on metastasoitunut kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä ja joiden sairaus ei ole reagoinut kemoterapiaan. Näin ollen on olemassa suuri kysyntä uusille ja parannetuille terapeuttisille strategioille tässä potilasryhmässä ja kaikissa potilaissa, joilla on hankittu vastustuskyky rintasyövän torjuntaan.

Testosteronia käytettiin jo laajasti 1930- ja 1960-luvuilla rintasyövän hoitoon, ja anekdoottisia kasvainvasteita (erityisesti luumetastaaseja) havaittiin jopa 20 prosentilla hoidetuista naisista. Sivuvaikutukset, kuten hirsutismi ja aggressiivinen käyttäytyminen virilisoitumisen merkkejä hoidetuilla naisilla, ja todisteet siitä, että testosteroni voi helposti muuttua elimistössä estrogeeniksi, johtivat sen käytön lopettamiseen.

CR1447 (4-hydroksitestosteroni [4-OHT]) on steroidinen pieni molekyyli, jolla on kaksi erillistä ominaisuutta, joka toimii steroidisena aromataasi-inhibiittorina (AI) ja sitoutuu AR:hen suurella affiniteetilla (IC50 4,4 nM). In vitro -tutkimukset osoittavat, että CR1447 estää ihmisen rintasyöpäsolulinjojen kasvua, jos ne ilmentävät androgeenireseptoria, kun taas AR:n poistaminen poistaa tämän vaikutuksen. Merkittävä osa 4-OHT:sta muuttuu 4-OHA:ksi (4-hydroksiandrostenidioni, formestaani). In vivo 4-OHT ja 4-OHA muodostavat redox-järjestelmän. 4-OHA on CR1447:n 17-beetahapetettu isoformi. 4-OHA oli aiemmin hyväksytty aromataasi-inhibiittoriksi BC:n hoitoon lihaksensisäisellä (i.m.) injektiolla (Formestane, Lentaron®), mutta Novartis keskeytti sen käytön oraalisten aromataasi-inhibiittorien kehittämisen vuoksi. Toisin kuin testosteroni, molemmat yhdisteet, 4-OHA ja 4-OHT, eivät muutu estrogeeneiksi in vivo. Suuren ensikierron vaikutuksen vuoksi oraalisen annostelun jälkeen 4-OHA jouduttiin antamaan parenteraalisesti esim. lihaksensisäisenä injektiona. Vaikka tämä hoito-ohjelma oli kliinisesti tehokas, paikalliset sivuvaikutukset olivat annosta rajoittava ongelma.

Transdermaalisesti levitetyn 4-OHA:n kliininen toteutettavuustutkimus osoitti, että merkittäviä määriä 4-OHA:ta imeytyy ihoon. Lihaksensisäisesti ja transdermaalisesti (kahdesti päivässä) annettu 4-OHA saavutti vertailukelpoiset samat plasmatasot päivästä 3 alkaen.