CR1447 dans le cancer du sein endocrinien-HER2neg et TN-ARpos

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué et une catégorisation hétérogène des maladies et des tumeurs basée sur des caractéristiques moléculaires au-delà des marqueurs actuellement utilisés tels que le récepteur des œstrogènes (ER), le récepteur de la progestérone (PR) et HER2, fait de la catégorisation et du traitement des tumeurs une tâche exigeante. .

Le traitement et la prévention des rechutes du cancer du sein reposent principalement sur I) la chirurgie des tumeurs primitives, II) la radiothérapie, III) la chimiothérapie, IV) l'hormonothérapie et V) des interventions spécifiques. Bien qu'il y ait eu des progrès dans le traitement du cancer du sein avec trois femmes sur quatre atteintes d'un cancer du sein qui sont maintenant guéries, une patiente sur quatre rechutera ou présentera une maladie métastatique au moment du premier diagnostic et sera donc incurable et mourra de sa maladie.

Le cancer du sein endocrino-sensible est défini par la détection immunohistochimique du RE (récepteur aux œstrogènes) et/ou du PR (récepteur à la progestérone) sur au moins 1 % des cellules tumorales de l'échantillon de tissu à un degré variable et offre la possibilité d'un traitement utilisant stratégies endocriniennes chez environ 80% des patients. Les cancers du sein endocrino-sensibles peuvent également exprimer HER2. Le cancer du sein triple négatif (TNBC) est défini par l'absence d'expression de ER, PR et HER2. L'analyse est faite sur l'échantillon de tissu tumoral pathologique. Alors que pour ER et PR, le seuil est inférieur à 1 % des cellules tumorales exprimant les deux récepteurs, la négativité HER2 est définie comme des scores immunohistochimiques de 0/1+ ou des tumeurs avec des scores de 0/1+ ou 2+ dépourvues d'amplification du gène HER2 après hybridation in situ. Environ 15 % de tous les cancers du sein sont triples négatifs. Cependant, en raison du comportement biologiquement plus agressif de ces tumeurs, le groupe de patients souffrant de ce type de maladie est surreprésenté dans les cinq premières années suivant le diagnostic initial.

Récemment, les thérapies ciblées sur les récepteurs aux androgènes (AR) ont suscité un nouvel intérêt en raison du fait que l'AR est le récepteur d'hormones sexuelles le plus abondamment exprimé dans le cancer du sein (env. 70 % de toutes les tumeurs du sein) et, surtout, dans environ 20 % (intervalle de 10 % à 50 % selon la référence respective) des tumeurs du sein triple négatif. Le seuil pour le cancer du sein ARpos est que > 0 % des cellules tumorales expriment l'AR. De plus, une association significative a été trouvée entre l'expression de l'AR et une survie globale plus longue des patientes atteintes d'un cancer du sein. Les androgènes peuvent induire des changements prolifératifs dans les lignées cellulaires du cancer du sein, et la testostérone agit comme un promoteur tumoral dans plusieurs modèles animaux de cancer du sein.

Cancer du sein endocrino-sensible La thérapie anti-œstrogène comprend l'ovariectomie, pour éliminer la principale source d'hormones sexuelles féminines chez les femmes préménopausées, et l'application d'agonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH), pour diminuer la libération de LH et empêcher la synthèse gonadique des œstrogènes. Ces thérapies induisent un statut post-ménopausique. Le traitement hormonal de choix pour les femmes préménopausées atteintes de tumeurs du sein métastatiques ER positives est l'utilisation d'antagonistes des ER tels que le tamoxifène. Le tamoxifène et les inhibiteurs de l'aromatase, empêchant la conversion finale des androgènes en œstrogènes, sont les principales options de traitement endocrinien pour les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein métastatique. Les taux persistants d'œstrogènes chez les femmes ménopausées sont principalement dus à l'activité de l'aromatase dans des sources extragonadiques telles que le tissu mammaire, les muscles squelettiques et le tissu adipeux. Ainsi, le blocage du RE par le tamoxifène et l'inhibition de la synthèse des œstrogènes inhibent le signal de croissance des cellules cancéreuses du sein exprimant le RE.

L'aromatase, l'enzyme clé de la production d'œstrogène chez la femme, est exprimée dans et autour des tumeurs du sein, dans les ovaires, ainsi que dans les muscles squelettiques et le tissu adipeux chez les femmes ménopausées. Plusieurs inhibiteurs de l'aromatase (AI) ont été développés. Les inhibiteurs de l'aromatase de première génération comprennent la testolactone et l'aminogluthétimide qui ont été remplacés par les inhibiteurs de deuxième génération plus puissants, le fadrazole et le formestane (4-hydroxy-4-androstènedione, 4-OHA), et plus tard par les inhibiteurs de troisième génération encore plus puissants, l'exémestane, le létrozole et anastrozol. Le 4OHA et l'exémestane sont des AI stéroïdiens et bloquent de manière irréversible l'aromatase tandis que le létrozole et l'anastrozole AI non stéroïdiens sont des inhibiteurs réversibles. Il est important de noter qu'il ne semble pas exister de résistance croisée entre les deux classes d'inhibiteurs de l'aromatase, et le 4-OHA ou l'exémestane peuvent encore montrer une efficacité après une rechute après un traitement par létrozole/anastrozole.

En résumé, il existe une forte demande pour des stratégies thérapeutiques nouvelles et améliorées, en particulier pour surmonter la résistance à la chimiothérapie ou à l'hormonothérapie actuellement disponible chez les femmes ménopausées.

Alors que les patients atteints de tumeurs ER et/ou PR positives peuvent être traités avec des thérapies endocriniennes et les patients atteints de la maladie HER2pos avec des traitements dirigés contre HER2 tels que le trastuzumab, le lapatinib et la thérapie combinée trastuzumab/pertuzumab, aucune thérapie endocrinienne ou ciblée anti-HER2 n'existe pour patients souffrant d'une maladie triple négative.

Pour ces patients, seule la chimiothérapie est une option thérapeutique. Malheureusement, ces tumeurs ont tendance à être agressives et à se développer rapidement avec un taux de rechute élevé même après une chimiothérapie adjuvante intensive. En raison de l'absence de récepteurs aux œstrogènes, l'hormonothérapie basée sur des stratégies d'intervention anti-œstrogène doit échouer.

Il n'existe actuellement aucune option de traitement appropriée pour les patientes atteintes de tumeurs du sein métastatiques triples négatives dont la maladie n'a pas répondu à la chimiothérapie. Ainsi, il existe une forte demande pour des stratégies thérapeutiques nouvelles et améliorées dans ce groupe de patientes et chez toutes les patientes présentant une résistance acquise pour lutter contre le cancer du sein.

La testostérone était déjà largement utilisée entre les années 1930 et 1960 pour le traitement du cancer du sein, avec des réponses tumorales anecdotiques (en particulier des métastases osseuses) observées chez jusqu'à 20 % des femmes traitées. Les effets secondaires tels que l'hirsutisme et le comportement agressif comme signes de virilisation chez les femmes traitées et la preuve que la testostérone peut être facilement convertie en œstrogènes dans le corps ont conduit à l'arrêt de son utilisation.

Le CR1447 (4-hydroxytestostérone [4-OHT]) est une petite molécule stéroïdienne qui possède deux propriétés distinctes, agissant comme un inhibiteur de l'aromatase stéroïdienne (IA) et se liant à l'AR avec une haute affinité (IC50 4,4 nM). Des études in vitro indiquent que les lignées cellulaires de cancer du sein humain sont inhibées par CR1447 dans leur croissance si elles expriment le récepteur aux androgènes, tandis que l'inactivation de l'AR abolit cet effet. Une proportion importante de 4-OHT est convertie en 4-OHA (4-hydroxyandrostènedione, formestane). In vivo, le 4-OHT et le 4-OHA forment un système redox. Le 4-OHA est l'isoforme 17-bêta-oxydé du CR1447. Le 4-OHA avait déjà été approuvé comme inhibiteur de l'aromatase pour le traitement du BC par injection intramusculaire (im) (Formestane, Lentaron®), mais a été abandonné par Novartis en raison du développement d'inhibiteurs oraux de l'aromatase. Contrairement à la testostérone, les deux composés, 4-OHA et 4-OHT, ne sont pas convertis en œstrogènes in vivo. En raison d'un effet de premier passage élevé après administration orale, le 4-OHA a dû être administré par voie parentale, par ex. sous forme d'injection intramusculaire. Bien que ce régime ait été cliniquement efficace, les effets secondaires locaux étaient un problème de limitation de dose.

Une étude de faisabilité clinique du 4-OHA appliqué par voie transdermique a montré que des quantités importantes de 4-OHA sont absorbées par la peau. Le 4-OHA appliqué par voie intramusculaire et transdermique (deux fois par jour) a atteint les mêmes taux plasmatiques comparables à partir du jour 3.