내분비 반응성 HER2neg 및 TN-ARpos 유방암에서의 CR1447

유방암은 가장 많이 진단되는 암으로 현재 사용되는 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR), HER2 등의 마커를 넘어 분자적 특성을 기반으로 종양을 분류하는 이질적인 질환으로 종양 분류 및 치료가 어려운 과제이다. .

유방암 재발의 치료 및 예방은 주로 I) 원발성 종양의 수술, II) 방사선 요법, III) 화학 요법, IV) 내분비 요법 및 V) 특정 개입에 기초합니다. 유방암에 걸린 여성 4명 중 3명이 완치되어 유방암 치료법이 발전했지만, 환자 4명 중 1명은 처음 진단 당시 재발하거나 전이성 질환을 나타내어 불치병으로 사망하게 됩니다.

내분비 반응성 유방암은 조직 샘플에 있는 종양 세포의 최소 1%에서 다양한 정도로 ER(에스트로겐 수용체) 및/또는 PR(프로게스테론 수용체)의 면역조직화학 검출로 정의되며 다음을 사용하여 치료 가능성을 제공합니다. 환자의 약 80%에서 내분비 전략. 내분비 반응성 유방암도 HER2를 발현할 수 있습니다. 삼중 음성 유방암(TNBC)은 ER, PR 및 HER2의 발현 부족으로 정의됩니다. 분석은 병리학적 종양 조직 샘플에서 이루어집니다. ER 및 PR의 경우 임계값은 두 수용체를 모두 발현하는 종양 세포의 1% 미만이지만, HER2 음성은 면역조직화학적 점수가 0/1+이거나 HER2 유전자 증폭이 결여된 점수가 0/1+ 또는 2+인 종양으로 정의됩니다. in situ hybridization 후. 모든 유방암의 약 15%가 삼중 음성인 것으로 밝혀졌습니다. 그러나 이러한 종양의 생물학적으로 더 공격적인 행동으로 인해 이러한 유형의 질병으로 고통받는 환자 그룹은 초기 진단 후 처음 5년 이내에 과도하게 나타납니다.

최근 안드로겐 수용체(AR) 표적 치료법은 AR이 유방암에서 가장 풍부하게 발현되는 성호르몬 수용체(약 모든 유방 종양의 70%) 그리고 중요한 것은 삼중음성 유방 종양의 약 20%(각 기준에 따라 10%에서 50% 범위)입니다. ARpos 유방암의 역치는 종양 세포의 >0%가 AR을 발현하는 것입니다. 또한 AR 발현과 유방암 환자의 전체 생존 기간 사이에 유의미한 연관성이 발견되었습니다. 안드로겐은 유방암 세포주에서 증식성 변화를 유도할 수 있으며, 테스토스테론은 여러 유방암 동물 모델에서 종양 촉진제 역할을 합니다.

내분비 반응성 유방암 항에스트로겐 요법에는 폐경 전 여성에서 여성 성 호르몬의 주요 공급원을 제거하기 위한 난소 절제술과 LH의 방출을 감소시키고 생식선 에스트로겐 합성을 방지하기 위한 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 작용제 적용이 포함됩니다. 이러한 요법은 폐경 후 상태를 유발합니다. ER 양성 전이성 유방 종양이 있는 폐경 전 여성을 위한 호르몬 치료는 타목시펜과 같은 ER 길항제를 사용하는 것입니다. 안드로겐이 에스트로겐으로 최종 전환되는 것을 막는 타목시펜 및 아로마타제 억제제는 전이성 유방암이 있는 폐경 후 여성의 주요 내분비 치료 옵션입니다. 폐경 후 여성의 지속적인 에스트로겐 수치는 주로 유방 조직, 골격근 및 지방 조직과 같은 생식선 외부 공급원의 아로마타제 활성으로 인한 것입니다. 따라서, 타목시펜에 의한 ER 차단과 에스트로겐 합성의 억제는 모두 ER을 발현하는 유방암 세포의 성장 신호를 억제합니다.

여성의 에스트로겐 생산의 핵심 효소인 아로마타제는 폐경 후 여성의 유방 종양, 난소, 골격근 및 지방 조직에서 발현됩니다. 여러 아로마타제 억제제(AI)가 개발되었습니다. 1세대 아로마타제 억제제에는 테스토락톤과 아미노글루테티미드가 포함되며 이들은 보다 강력한 2세대 억제제인 ​​파드라졸 및 포르메스탄(4-하이드록시-4-안드로스텐디온, 4-OHA)으로 대체되었으며 이후에는 훨씬 더 강력한 3세대 억제제인 ​​엑세메스탄, 레트로졸로 대체되었습니다. 및 아나스트로졸. 4OHA 및 엑세메스탄은 스테로이드성 AI이며 비가역적으로 아로마타제를 차단하는 반면, 비스테로이드성 AI 레트로졸 및 아나스트로졸은 가역적 억제제입니다. 중요한 것은 두 가지 아로마타제 억제제 부류 사이에 교차 내성이 존재하지 않는 것으로 보이며, 4-OHA 또는 엑세메스탄은 레트로졸/아나스트로졸 치료 시 재발 후에도 여전히 효능을 보일 수 있다는 것입니다.

요약하면, 특히 폐경후 여성에서 화학요법 또는 현재 이용가능한 내분비 요법에 대한 내성을 극복하기 위한 신규하고 개선된 치료 전략에 대한 큰 요구가 있다.

ER 및/또는 PR 양성 종양 환자는 내분비 요법으로 치료할 수 있고 HER2pos 질환 환자는 트라스투주맙, 라파티닙 및 트라스투주맙/페르투주맙 병용 요법과 같은 HER2에 대한 치료로 치료할 수 있지만, 삼중 음성 질환을 앓고 있는 환자.

이 환자들에게는 화학 요법만이 치료 옵션입니다. 불행하게도, 이러한 종양은 집중적인 보조 화학 요법 후에도 높은 재발률로 공격적이고 빠르게 성장하는 경향이 있습니다. 에스트로겐 수용체가 없기 때문에 항에스트로겐 개입 전략에 기반한 내분비 요법은 실패해야 합니다.

현재 화학 요법에 반응하지 않는 전이성 삼중 음성 유방 종양 환자에게 적합한 치료 옵션은 없습니다. 따라서, 이 환자 그룹과 유방암 퇴치에 대한 후천적 내성을 가진 모든 환자에서 새롭고 개선된 치료 전략에 대한 큰 요구가 있습니다.

테스토스테론은 이미 1930년대와 1960년대 사이에 유방암 치료를 위해 광범위하게 사용되었으며 일화성 종양 반응(특히 뼈 전이)이 치료받은 여성의 최대 20%에서 나타났습니다. 다모증 및 공격적 행동과 같은 부작용은 치료받은 여성의 남성화 징후와 테스토스테론이 체내에서 쉽게 에스트로겐으로 전환될 수 있다는 증거로 인해 사용을 중단했습니다.

CR1447(4-히드록시테스토스테론[4-OHT])은 스테로이드성 아로마타제 억제제(AI)로 작용하고 고친화성(IC50 4.4 nM)으로 AR에 결합하는 두 가지 특성을 갖는 스테로이드성 소분자입니다. 체외 연구에 따르면 인간 유방암 세포주는 안드로겐 수용체를 발현하는 경우 CR1447에 의해 성장이 억제되는 반면 AR의 녹아웃은 이 효과를 없앱니다. 상당한 비율의 4-OHT가 4-OHA(4-hydroxyandrostenedione, formestane)로 전환됩니다. 생체 내 4-OHT 및 4-OHA는 산화 환원 시스템을 형성합니다. 4-OHA는 CR1447의 17-베타 산화 이소형입니다. 4-OHA는 이전에 근육내(i.m.) 주사(Formestane, Lentaron®) 주사를 통한 BC 치료용 아로마타제 억제제로 승인되었지만 경구용 아로마타제 억제제 개발로 인해 Novartis에서 중단되었습니다. 테스토스테론과 달리 4-OHA와 4-OHT 두 화합물은 생체 내에서 에스트로겐으로 전환되지 않습니다. 경구 투여 후 높은 초회 통과 효과로 인해 4-OHA는 비경구적으로 투여해야 했습니다. 근육 주사로. 이 요법은 임상적으로 효과적이었지만 국소 부작용은 용량 제한 문제였습니다.

경피 도포된 4-OHA의 임상 타당성 연구는 상당량의 4-OHA가 피부에 흡수되는 것으로 나타났습니다. 근육내 및 경피(매일 2회) 도포된 4-OHA는 3일째부터 유사한 동일한 혈장 수준을 달성했습니다.