内分泌反应性 HER2neg 和 TN-ARpos 乳腺癌中的 CR1447
透皮 CR1447（4-OH-睾酮）在内分泌反应性 HER2 阴性和三阴性雄激素受体阳性转移性或局部晚期乳腺癌中的分层、多中心 II 期试验
SAKK 21/12 是一项分层、多中心 II 期首次人体试验，采用透皮 CR1447（4-OH-睾酮），针对内分泌反应性 HER2neg 和 TN-ARpos 转移性或局部晚期乳腺癌患者。
该试验将在瑞士进行，最大。 90 名患者。 CR1447 具有非常好的安全性和耐受性，结合了两种作用机制，与 AR 和芳香酶的相互作用可能比单一机制的药物具有更高的活性，并可能为有限的非化疗内分泌治疗提供可能性TN-ARpos BC 的治疗选择。 CR1447 的透皮应用可能具有将 4-OHT 持续释放到血流中的优势，从而消除了首过效应。
在第二阶段，主要目标是评估活性并确定 CR1447 的功效和耐受性。 II 期将由两层组成，患者将根据其激素受体状态进行分层：A 层用于内分泌反应性 HER2neg 疾病患者，无论其 AR 状态如何，B 层用于三阴性和确定的 ARpos 疾病患者. AR 检测呈阴性的三阴性疾病患者将被排除在试验之外。
在两个层次中，患者将接受 400 mg CR1447 治疗，直至疾病进展、患者希望或医生决定终止治疗。 将在基线和 CR1447 治疗的第三周内对那些给予知情同意的患者的一个确定的转移性病灶进行活检。
AR 表达的测量、ERα、ERβ、PR、AR、血管生成和本协议中描述的其他转化研究的下游靶标的表达应有助于确认 CR1447 由于其双重作用、局部应用的功效而增加益处的假设，耐受性和决定是否应该进行大型随机试验。
研究概览
详细说明
乳腺癌是最常被诊断出的癌症，并且是一种基于分子特征的异质性疾病和肿瘤分类，超出了目前使用的雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 和 HER2 等标记物，这使得肿瘤分类和治疗成为一项艰巨的任务.
乳腺癌复发的治疗和预防主要基于I）原发肿瘤手术，II）放疗，III）化疗，IV）内分泌治疗，V）特异性干预。 尽管乳腺癌治疗取得了进展，现在四分之三的乳腺癌患者被治愈，但四分之一的患者在首次诊断时会复发或出现转移性疾病，因此无法治愈并死于疾病。
内分泌反应性乳腺癌是通过对组织样本上至少 1% 的肿瘤细胞进行不同程度的 ER（雌激素受体）和/或 PR（孕激素受体）免疫组织化学检测来定义的，并提供了使用以下方法进行治疗的可能性约 80% 的患者采用内分泌策略。 内分泌反应性乳腺癌也可能表达 HER2。 三阴性乳腺癌 (TNBC) 的定义是缺乏 ER、PR 和 HER2 的表达。 对病理肿瘤组织样本进行分析。 而对于 ER 和 PR，阈值小于表达这两种受体的肿瘤细胞的 1%，HER2 阴性定义为免疫组织化学评分为 0/1+ 或评分为 0/1+ 或 2+ 且缺乏 HER2 基因扩增的肿瘤原位杂交后。 大约 15% 的乳腺癌被发现是三阴性的。 然而，由于这些肿瘤在生物学上更具攻击性，因此在初步诊断后的前五年内，患有此类疾病的患者群体过多。
最近，雄激素受体 (AR) 靶向治疗获得了新的兴趣，因为 AR 是乳腺癌中表达最丰富的性激素受体（约 70% 的乳腺肿瘤），重要的是，约 20%（范围在 10% 到 50% 之间，具体取决于各自的参考）三阴性乳腺肿瘤。 ARpos 乳腺癌的阈值是 >0% 的肿瘤细胞表达 AR。 此外，还发现 AR 表达与乳腺癌患者的总生存期更长之间存在显着关联。 雄激素可以诱导乳腺癌细胞系的增殖性变化，而睾酮在多种乳腺癌动物模型中充当肿瘤促进剂。
内分泌反应性乳腺癌 抗雌激素治疗包括卵巢切除术，以去除绝经前女性女性性激素的主要来源，以及促黄体激素释放激素（LHRH）激动剂的应用，以减少LH的释放并阻止性腺雌激素的合成。 这些疗法诱导绝经后状态。 对于患有 ER 阳性转移性乳腺肿瘤的绝经前女性，可选择的激素治疗是使用 ER 拮抗剂，例如他莫昔芬。 他莫昔芬和芳香酶抑制剂可阻止雄激素最终转化为雌激素，是绝经后转移性乳腺癌女性的主要内分泌治疗选择。 绝经后妇女持续的雌激素水平主要是由于性腺外来源如乳腺组织、骨骼肌和脂肪组织中的芳香酶活性。 因此，他莫昔芬阻断 ER 和抑制雌激素合成都会抑制表达 ER 的乳腺癌细胞的生长信号。
芳香化酶是女性产生雌激素的关键酶，在绝经后女性的乳腺肿瘤及其周围、卵巢、骨骼肌和脂肪组织中均有表达。 已经开发了几种芳香酶抑制剂 (AI)。 第一代芳香化酶抑制剂包括睾内酯和氨鲁米特，它们被更有效的第二代抑制剂法德拉唑和福美坦（4-羟基-4-雄烯二酮，4-OHA）取代，后来被更有效的第三代抑制剂依西美坦来曲唑取代和阿那曲唑。 4OHA 和依西美坦是甾体 AI 并且不可逆地阻断芳香酶，而非甾体 AI 来曲唑和阿那曲唑是可逆抑制剂。 重要的是，两种芳香化酶抑制剂类之间似乎不存在交叉耐药性，并且 4-OHA 或依西美坦在来曲唑/阿那曲唑治疗后复发后可能仍显示出疗效。
总之，迫切需要新的和改进的治疗策略，特别是要克服绝经后妇女对化学疗法或目前可用的内分泌疗法的耐药性。
虽然 ER 和/或 PR 阳性肿瘤患者可以接受内分泌治疗，HER2pos 疾病患者可以接受针对 HER2 的治疗，例如曲妥珠单抗、拉帕替尼和曲妥珠单抗/帕妥珠单抗联合治疗，但目前尚无针对 HER2 的内分泌或靶向抗 HER2 定向治疗患有三阴性疾病的患者。
对于这些患者，只有化疗是一种治疗选择。 不幸的是，即使在强化辅助化疗后，这些肿瘤往往具有侵袭性并且生长迅速且复发率高。 由于雌激素受体的缺失，基于抗雌激素干预策略的内分泌治疗必然失败。
对于化疗无效的转移性三阴性乳腺癌患者，目前尚无合适的治疗方案。 因此，该患者群体和所有对乳腺癌具有获得性抗性的患者都非常需要新的和改进的治疗策略。
在 1930 年代和 1960 年代之间，睾酮已被广泛用于治疗乳腺癌，在接受治疗的女性中，有多达 20% 的患者出现了肿瘤反应（尤其是骨转移）。 多毛症和攻击性行为等副作用作为治疗女性男性化的迹象，以及睾丸激素可能很容易在体内转化为雌激素的证据导致停止使用。
CR1447（4-羟基睾酮 [4-OHT]）是一种甾体小分子，具有两种不同的特性，作为甾体芳香酶抑制剂 (AI) 并以高亲和力 (IC50 4.4 nM) 与 AR 结合。 体外研究表明，如果人类乳腺癌细胞系表达雄激素受体，它们的生长就会受到 CR1447 的抑制，而敲除 AR 会消除这种作用。 很大一部分 4-OHT 转化为 4-OHA（4-羟基雄烯二酮，福美坦）。 体内4-OHT和4-OHA，形成氧化还原体系。 4-OHA 是 CR1447 的 17-β-氧化异构体。 4-OHA 先前已被批准作为芳香酶抑制剂用于通过肌内 (i.m.) 注射（福美坦、Lentaron®）注射治疗 BC，但由于口服芳香酶抑制剂的开发而被诺华公司停用。 与睾酮不同，4-OHA 和 4-OHT 这两种化合物在体内都不会转化为雌激素。 由于口服给药后的高首过效应，4-OHA 必须肠胃外给药，例如作为肌肉注射剂。 虽然该方案在临床上有效，但局部副作用是剂量限制问题。
一项透皮应用 4-OHA 的临床可行性研究表明，大量的 4-OHA 会被皮肤吸收。 从第 3 天起，肌肉内和经皮（每天两次）应用 4-OHA 达到相当的相同血浆水平。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Aarau、瑞士、CH-5001
- Kantonsspital Aarau
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Baden、瑞士、CH-5404
- Kantonsspital Baden
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Basel、瑞士、CH-4031
- Universitätsspital Basel
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Bellinzona、瑞士、CH-6500
- Istituto Oncologico della Svizzera Italiana - Ospedale Regionale Bellinzona e Valli
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Bern、瑞士、CH-3010
- Inselspital Bern
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Bern、瑞士、3012
- Oncocare / Klinik Engeried
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Chur、瑞士、CH-7000
- Kantonsspital Graubunden
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Frauenfeld、瑞士、CH-8501
- Kantonsspital Frauenfeld / Brustzentrum Thurgau
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Luzern、瑞士、CH-6000
- Luzerner Kantonsspital
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St. Gallen、瑞士、CH-9007
- Kantonsspital St. Gallen
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Thun、瑞士、CH-3600
- Spital STS AG
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Winterthur、瑞士、CH-8401
- Kantonsspital Winterthur
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Zurich、瑞士、CH-8002
- Onkozentrum - Klinik im Park
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 患者必须在注册前给予书面知情同意。
- 绝经后妇女
局部晚期或转移性、经组织学证实的需要治疗且不适合局部治疗的乳腺癌。
- Stratum A：内分泌反应性-HER2neg BC，具体为：ERpos（≥1%）、PRpos（≥1%）、HER2neg；或 ERpos(≥1%), PRneg, HER2neg
- B 层：三阴性 BC（ERneg (<1%)、PRneg (<1%)、HER2neg）和 ARpos (>0%)。
中央病理学确定的最近一次福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 活检的阳性 AR（仅限 B 层）。 注意：只有局部评估的 ARpos (>0%) 状态的 TNBC 患者不允许进入 II 期试验。
- A 层：患者先前接受过 1 线的晚期疾病内分泌治疗，治疗持续时间≥6 个月，并且在 6 个月时没有进展的证据。 不允许先前对晚期疾病进行化疗。
- B 层：TN-ARpos BC 患者有≤2 线既往晚期疾病化疗。
- 患者适合内分泌治疗。
- 根据 RECIST 1.1，存在≥1 个可测量或可评估的病变。
- 在注册前或注册时 28 天内进行肿瘤评估。
- 基线 PRO 问卷 (FACT-ES) 已经完成（仅限第二阶段）。
- 世卫组织绩效状况 0-1。
- 年龄 ≥ 18 岁。
- 足够的血液学值：血红蛋白≥100 g/L，ANC ≥1.5x109/L，血小板≥100x109/L。
- 足够的肝功能：总胆红素≤1.5xULN，ALT≤2.5xULN（肝转移≤5xULN除外）。
- 足够的肾功能：血清肌酐≤1.5xULN。
排除标准：
- 5 年内既往恶性肿瘤，经过充分治疗的原位宫颈癌或局部非黑色素瘤皮肤癌除外。
- 不受控制的中枢神经系统 (CNS) 转移、肺癌性淋巴管病（即 >50% 浸润）或超声或计算机断层扫描 (CT) 显示超过 1/3 的肝脏转移。
- 不适合内分泌治疗（例如 由于疾病进展迅速或即将发生 6.2.3 并发症）。
- 化疗的指征。
- 精神障碍妨碍对试验相关主题信息的理解、给予知情同意、填写 PRO 表格或干扰口服药物摄入的依从性。
- 试验治疗开始前 30 天内与临床试验中的其他试验药物同时治疗或 14 天内进行其他抗癌治疗。 允许使用双膦酸盐/狄诺塞麦治疗。 双膦酸盐/狄诺塞麦治疗必须在注册前至少 3 个月开始。
- 任何可能损害患者参与试验能力的严重基础疾病（由研究者判断）（例如 活动性自身免疫性疾病、不受控制的糖尿病）。
- 已知对试验药物过敏或对试验药物的任何其他成分过敏。
- 只有适合手术治疗的局部肿瘤复发。
- 以前用福美坦 (4-OHA) 治疗。
- 治疗开始前 4 周内进行放射治疗 (RT)。
- 在任何制剂中同时进行雌激素或孕激素治疗。
- 任何可能妨碍遵守试验方案和随访的心理、家庭、社会或地理条件。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：层 A - HER2neg BC RD - CR1447
A 层 - 内分泌反应性 HER2neg BC 患者
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400 毫克，相当于两次 4 克棒状包装，每天两次
其他名称：
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实验性的：B 层 - ARpos B - CR1447
B 层 - 三阴性和确诊 ARpos BC 的患者
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400 毫克，相当于两次 4 克棒状包装，每天两次
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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24 周时的疾病控制 (DC24)
大体时间：在 24 周
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根据 RECIST 1.1 标准，在治疗开始后的前 24 ± 2 周内达到完全反应 (CR) 或部分反应 (PR) 或在治疗开始后至少 24 周内疾病稳定 (SD) 的患者获得 DC24。 对于 24 周前没有 CR 或 PR 且没有 PD 的患者：
必须在 4 周后确认显示 CR 或 PR 的肿瘤评估。 |
在 24 周
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
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不良事件
大体时间：停药后 30 天，此后每月一次，直至与试验药物相关的所有不良事件均已解决
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停药后 30 天，此后每月一次，直至与试验药物相关的所有不良事件均已解决
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CR1447的PK分析
大体时间：在基线、治疗的第 3 个月和第 6 个月
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在基线、治疗的第 3 个月和第 6 个月
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治疗期间的雌二醇水平
大体时间：在基线、治疗的第 3 个月和第 6 个月
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在基线、治疗的第 3 个月和第 6 个月
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活检中 ERα、ERβ、PR、AR 和血管生成下游靶基因的 mRNA 表达特征
大体时间：在基线（第 0 天）、治疗时和治疗第三周内测量
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在基线（第 0 天）、治疗时和治疗第三周内测量
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Ki67表达
大体时间：在基线（第 0 天）、治疗时和治疗第三周内测量
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在基线（第 0 天）、治疗时和治疗第三周内测量
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12 周时的疾病控制 (DC12)
大体时间：在 12 ± 1 周
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在 12 ± 1 周
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12 周时肿瘤大小的变化
大体时间：在 12 周
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在 12 周
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Marcus Vetter, MD、Universitätsspital Basel
- 学习椅：Beat Thürlimann, Prof、Cantonal Hospital of St. Gallen
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- SAKK 21/12
- SNCTP000000389 (其他标识符：SNCTP)
计划个人参与者数据 (IPD)
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