統合失調症患者と健常対照者におけるトリプトファン MRI

キヌレニン経路の障害が統合失調症の病態生理に関連している可能性があることを示唆する新たな証拠があります。 いくつかの死後研究では、統合失調症患者の前頭前皮質におけるキヌレニンとキヌレン酸 (KYNA) のレベルの増加を含む、キヌレニン経路の特定の異常が記録されています (1-4)。 キヌレニンと KYNA のレベルの上昇も、この病気の人の脳脊髄液 (CSF) で観察されています (5)。 さらに、死後研究では、トリプトファンをキヌレニンに変換するトリプトファン 2,3-ジオキシゲナーゼ (2, 6) (TDO) の発現の増加や、キヌレニン 3-モノオキシゲナーゼ (KMO) の活性の低下など、重要な酵素の変化が記録されています。 （4）、これは代謝を強化されたKYNA形成に向けてシフトする可能性があります. 最後に、多くの遺伝子研究が、この疾患における KYNA 経路の関与を示唆しています。 ウォノディ等。 (7) 統合失調症の人々の前頭眼野における KMO 遺伝子発現の減少を発見し、Holtze 等。 (8) 最近、KMO SNP と KYNA の CSF レベルとの関連性が報告されました。 特に、統合失調症患者の KP 障害の根底にある正確なメカニズムは不明ですが、免疫とストレスのメカニズムが関係していることがわかっています (7,9)。

KYNA の増加は、統合失調症において重要な多くの悪影響をもたらす可能性があります。 特に、KYNA は α7 ニコチン受容体と NMDA グルタミン酸受容体のアンタゴニストです。 これらの受容体の機能不全は、統合失調症の人に見られる認知障害や症状の発現に関連しています。 提案されたプロジェクトの目的は、DSM-5 / DSM-IV-TR統合失調症、統合失調症様、または統合失調感情障害の患者と健康な対照者の認知課題のパフォーマンスと関連する神経画像測定に対する脳のKYNAの増加の影響を調べることです。 さらに、研究者は、HPAストレス軸の一部として末梢炎症マーカーとグルココルチコイドレベルの関係を二次的に調査し、統合失調症における関係と2型免疫応答への移行を調べます。 トリプトファン負荷を使用して KYNA レベルを上昇させるこの研究では、統合失調症患者の疾患関連の認知障害は KYNA レベルの (さらなる) 上昇に対して優先的に影響を受けやすいという、齧歯類での補完的な予備研究に基づいた仮説を検証します。

研究者らは、トリプトファンによって誘発される脳の KYNA レベルの上昇が、次のような仮説を立てています。 2) リレーショナル メモリ タスクのパフォーマンスの根底にある背外側海馬の活性化と接続を変更します。および 3) グルタミン酸の mPFC MRS 測定値を減少させ、前臨床マイクロダイアリシス データと一致します。 探索的枠組みにおいて、研究者らは、脳の KYNA レベルの増加がデフォルトのネットワーク活性化と接続性を変化させるという仮説を立てています。これは、α7 ニコチン受容体および/または NMDA 受容体に対する KYNA の作用によって媒介される可能性がある効果です。 研究者はまた、サイトカインおよび HPA 軸の末梢測定が、トリプトファンによって誘発される KYNA レベルの上昇が認知能力および fMRI および MRS 測定に与える影響にどの程度関連しているかを調査します。 健康なコントロールからの結果との比較により、統合失調症の参加者が KYNA レベルの上昇に対して異常または誇張された反応を示すかどうかが判断されます。

資金調達情報:

国立精神衛生研究所 (NIMH) による資金提供

認可番号 - 1P50MH103222-01

主任研究者 - Robert Schwarcz、PhD

プロジェクトのタイトル - 統合失調症におけるキヌレン酸と認知異常

プログラム オフィサーの氏名 - Steven Zalcamn

外部組織番号名 - メリーランド大学ボルチモア校