Tryptofaani MRI skitsofreniaa sairastavilla ja terveillä kontrolloinneilla
Tryptofaanihaasteen neurokuvantaminen skitsofreniaa sairastavilla ja terveillä kontrolloinneilla
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
On olemassa näyttöä, joka viittaa siihen, että häiriöt kinureniinireitissä voivat liittyä skitsofrenian patofysiologiaan. Useat post mortem -tutkimukset ovat dokumentoineet erityisiä poikkeavuuksia kinureniinireitissä, mukaan lukien kohonneet kinureniini- ja kynureenihapon (KYNA) tasot skitsofreniaa sairastavien ihmisten esiotsakuoressa (1-4). Lisääntynyttä kinureniini- ja KYNA-tasoa on havaittu myös tätä sairautta sairastavien ihmisten aivo-selkäydinnesteessä (5). Lisäksi post mortem -tutkimuksissa on dokumentoitu muutoksia keskeisissä entsyymeissä, mukaan lukien tryptofaani-2,3-dioksigenaasin (2, 6) (TDO) lisääntynyt ekspressio, joka muuttaa tryptofaanin kinureniiniksi, ja kinureniini-3-mono-oksygenaasin (KMO) vähentynyt aktiivisuus. (4), joka voi siirtää aineenvaihduntaa kohti tehostunutta KYNA-muodostusta. Lopuksi useat geneettiset tutkimukset ovat osoittaneet KYNA-reitin osallisiksi tähän sairauteen. Wonodi et ai. (7) havaitsivat vähentyneen KMO-geenin ilmentymisen skitsofreniaa sairastavien ihmisten etusilmäkentässä, ja Holtze et al. (8) raportoi äskettäin yhteyden KMO SNP:n ja KYNA:n CSF-tasojen välillä. Erityisesti, vaikka skitsofreniaa sairastavien ihmisten KP:n heikkenemisen taustalla olevaa tarkkaa mekanismia ei tunneta, immuuni- ja stressimekanismit ovat mukana (7, 9).
Lisääntyneellä KYNA:lla voi olla useita haitallisia seurauksia, jotka ovat tärkeitä skitsofrenian hoidossa. Erityisesti KYNA on a7-nikotiini- ja NMDA-glutamaattireseptorien antagonisti. Näiden reseptorien toimintahäiriöt on yhdistetty skitsofreniapotilailla havaittuihin kognitiivisiin häiriöihin ja oireiden ilmenemiseen. Ehdotetun projektin tarkoituksena on tutkia lisääntyneen aivojen KYNA:n vaikutusta kognitiivisten tehtävien suorittamiseen ja niihin liittyviin neuroimaging-toimenpiteisiin ihmisillä, joilla on DSM-5/DSM-IV-TR skitsofrenia, skitsofreniforminen tai skitsoaffektiivinen häiriö potilailla ja terveillä verrokeilla. Lisäksi tutkijat tutkivat toissijaisesti perifeeristen tulehdusmerkkiaineiden ja glukokortikoiditasojen suhdetta osana HPA-stressiakselia tutkiakseen suhteita ja siirtyäkseen tyypin 2 immuunivasteeseen skitsofreniassa. Käyttämällä tryptofaanikuormitusta KYNA-tasojen nostamiseen, tutkimuksessa testataan hypoteesia, joka perustuu täydentäviin alustaviin jyrsijöillä tehtyihin tutkimuksiin, että skitsofreniaa sairastavien ihmisten sairauteen liittyvät kognitiiviset puutteet ovat ensisijaisesti alttiita KYNA-tason (lisä) nousulle.
Tutkijat olettavat, että tryptofaanin aiheuttamat kohoamiset aivojen KYNA-tasoissa: 1) heikentävät akuutisti suorituskykyä verbaalisen ja visuaalisen muistin, huomion, työmuistin ja käsittelynopeuden mittauksissa skitsofreniaa sairastavilla ihmisillä; 2) muuttaa dorsolateraali-hippokampuksen aktivaatiota ja yhteyksiä, jotka ovat relaatiomuistitehtävän suorittamisen taustalla; ja 3) pienentää glutamaatin mPFC MRS -mittauksia prekliinisen mikrodialyysitietojen kanssa. Tutkivassa kehyksessä tutkijat olettavat, että kohonneet aivojen KYNA-tasot muuttavat oletusverkon aktivaatiota ja yhteyksiä, mikä saattaa johtua KYNA:n vaikutuksesta α7-nikotiini- ja/tai NMDA-reseptoreihin. Tutkijat selvittävät myös, missä määrin sytokiini- ja HPA-akselin perifeeriset mittaukset liittyvät tryptofaanin aiheuttamien kohonneiden KYNA-tasojen vaikutukseen kognitiiviseen suorituskykyyn sekä fMRI- ja MRS-mittauksiin. Vertailu terveiden kontrollien tuloksiin määrittää, onko skitsofreniaa sairastavilla osallistujilla poikkeava tai liioiteltu vaste lisääntyneisiin KYNA-tasoihin.
Rahoitustiedot:
Rahoittaja National Institute of Mental Health (NIMH)
Apurahanumero - 1P50MH103222-01
Päätutkija - Robert Schwarcz, PhD
Hankkeen nimi - Kynureenihappo ja kognitiiviset poikkeavuudet skitsofreniassa
Ohjelmavastaava koko nimi - Steven Zalcamn
Ulkoinen organisaation nimi - University of Maryland, Baltimore
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 3
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Catonsville, Maryland, Yhdysvallat, 21228
- Maryland Psychiatric Research Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit (skitsofrenia:
- Miehet ja naiset 18-55-vuotiaat
- On täyttänyt skitsofrenian, skitsoaffektiivisen häiriön tai skitsofreniformisen häiriön DSM-IV-TR/DSM-5 kriteerit
- Antipsykoottisten lääkkeiden määrääminen vähintään 60 päivän ajan ja vakioannos 30 päivää ennen tutkimukseen tuloa (joko ensimmäisen tai toisen sukupolven psykoosilääkkeet sallittu)
- Naisten on oltava kuukautiskiertonsa ensimmäisellä puoliskolla kahden haastekäynnin aikana
Sisällyttämiskriteerit (terveelliset kontrollit):
- Miehet ja naiset 18-55-vuotiaat
- Ei DSM-IV-TR/DSM-5 Axis I -häiriötä (SCID:n dokumentoima)
- Naisten on oltava kuukautiskiertonsa ensimmäisellä puoliskolla kahden haastekäynnin aikana
Poissulkemiskriteerit:
- DSM-IV-TR/DSM-5 päihteiden väärinkäyttö viimeisen kuukauden aikana tai päihderiippuvuus viimeisen 6 kuukauden aikana (SCID:n dokumentoima)
- Calgaryn masennusasteikon kokonaispistemäärä ≥ 10 lähtötilanteessa
- Nykyinen tupakoitsija (vanhentunut CO ≥ 10 ppm)
- Nikotiinikorvaushoidon tai muiden nikotiinituotteiden nykyinen käyttö
- Raskaus tai imetys
- Postmenopausaaliset naiset eivät ole mukana HPA-akselin ilmentymisen muutosten ja kognitioon kohdistuvien hormonaalisten vaikutusten vuoksi. Yli 45-vuotiailla naisilla vaihdevuosien tila arvioidaan kliinisesti
- Liiallinen itse ilmoittama päivittäinen kofeiinin saanti, joka määritellään yli 1000 mg:n tai 8 kupillista kahvia vastaavan määrän
- Aktiiviset häiriöt, joiden on raportoitu vaikuttavan tryptofaanin aineenvaihduntaan tai häiritsevän imeytymistä, suljetaan pois (akuutti ajoittainen porfyria, keliakia, Crohnin tauti, ärtyvän suolen oireyhtymä
- Orgaanisen aivosairauden historia; kehitysvammaisuus; tai sairaus, jonka patologia tai hoito voi muuttaa kognitiota
- Klaustrofobia
- Metallia kehossa, joka häiritsee MR-kuvausta
- Hoito monoamiinioksidaasin estäjillä, migreenipäänsärkylääkkeillä (triptaaneilla) ja dekstrometorfaanilla
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Crossover-tehtävä
- Naamiointi: Kolminkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Muut: Terveelliset kontrollit
Kaikki osallistujat saavat molemmat 6 g tryptofaania vähintään kahden viikon välein 7 tunnin käyntien 2 ja 3 nolla-aikaan, ja he saavat myös Placeboa nestemäisenä juomana ilman tryptofaania.
6 mg vähintään kahden viikon välein 7 tunnin käyntien 2 ja 3 aikana nolla.
Järjestys, jossa osallistujat saavat joko lumelääkettä tai tryptofaania, satunnaistetaan (esim.
plasebo ensimmäinen tutkimuskäyntipäivä tryptofaani toisena tutkimuspäivänä tai tryptofaani ensimmäisenä tutkimuspäivänä ja lumelääke toisena tutkimuspäivänä)
|
|
|
Muut: Skitsofreniaan liittyvät häiriöt
Kaikki osallistujat saavat molemmat 6 g tryptofaania vähintään kahden viikon välein 7 tunnin käyntien 2 ja 3 nolla-aikaan, ja he saavat myös Placeboa nestemäisenä juomana ilman tryptofaania.
6 mg vähintään kahden viikon välein 7 tunnin käyntien 2 ja 3 aikana nolla.
Järjestys, jossa osallistujat saavat joko lumelääkettä tai tryptofaania, satunnaistetaan (esim.
plasebo ensimmäinen tutkimuskäyntipäivä tryptofaani toisena tutkimuspäivänä tai tryptofaani ensimmäisenä tutkimuspäivänä ja lumelääke toisena tutkimuspäivänä)
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos verbaalisen muistin pisteissä lähtötasosta 4 tuntiin hoidon jälkeen
Aikaikkuna: Järjestys, jossa osallistujat saivat joko tryptofaania tai lumelääkettä, satunnaistettiin. HVLT annettiin 90 minuuttia ennen hoitoa ja 4 tuntia hoidon jälkeen. Haastepäivien välissä oli vähintään kaksi viikkoa.
|
Tulosmitan arvioinnissa käytettiin seuraavaa arviointia: Hopkinsin verbal Learning Test-Revised (HVLT-R).
HVLT:n kokonaispisteet vaihtelevat 0–36.
Ryhmävertailujen suorittamiseksi HVLT:n raakakokonaispisteet muunnetaan t-pisteiksi (väli: -10 - 80).
Kunkin ehdon keskimääräiset t-pisteet ovat alla (katso tulosmittaustietotaulukko).
Korkeammat pisteet edustavat parempaa suorituskykyä.
Osallistujat suorittivat saman tehtävän ennen tryptofaanihoitoa ja sen jälkeen lumelääkitystä (2 viikkoa olosuhteiden välillä).
Pistemuutoksia ennen hoitoa ja sen jälkeen verrattiin tryptofaani- ja lumelääkeolosuhteiden välillä.
|
Järjestys, jossa osallistujat saivat joko tryptofaania tai lumelääkettä, satunnaistettiin. HVLT annettiin 90 minuuttia ennen hoitoa ja 4 tuntia hoidon jälkeen. Haastepäivien välissä oli vähintään kaksi viikkoa.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Robert W Buchanan, M.D., University of Maryland, Baltimore
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- HP-00057861
- 1P50MH103222-01 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .