Tryptophan MR hos mennesker med skizofreni og sunde kontroller

Der er nye beviser, der tyder på, at forstyrrelser i kynurenin-vejen kan være relateret til patofysiologien ved skizofreni. Adskillige post-mortem undersøgelser har dokumenteret specifikke abnormiteter i kynurenin-vejen, herunder øgede niveauer af kynurenin og kynureninsyre (KYNA) i den præfrontale cortex hos personer med skizofreni (1-4). Forhøjede niveauer af kynurenin og KYNA er også blevet observeret i cerebral spinalvæske (CSF) hos personer med denne sygdom (5). Derudover har post-mortem undersøgelser dokumenteret ændringer i nøgleenzymer, herunder øget ekspression af tryptophan 2,3-dioxygenase (2, 6) (TDO), som omdanner tryptophan til kynurenin, og reduceret aktivitet af kynurenin 3-monooxygenase (KMO) (4), som kan skifte metabolisme mod øget KYNA-dannelse. Endelig har en række genetiske undersøgelser impliceret KYNA-vejen i denne sygdom. Wonodi et al. (7) fandt nedsat KMO-genekspression i frontale øjenfelt hos mennesker med skizofreni, og Holtze et al. (8) rapporterede for nylig en sammenhæng mellem en KMO SNP og CSF-niveauer af KYNA. Det er bemærkelsesværdigt, at selvom den nøjagtige mekanisme bag KP-svækkelsen hos mennesker med skizofreni er ukendt, er immun- og stressmekanismer blevet impliceret (7,9).

Øget KYNA kan have en række ugunstige konsekvenser af betydning ved skizofreni. Især er KYNA en antagonist af α7 nikotin- og NMDA-glutamatreceptorerne. Dysfunktioner af disse receptorer er blevet forbundet med kognitive svækkelser og symptommanifestationer observeret hos mennesker med skizofreni. Formålet med det foreslåede projekt er at undersøge virkningen af ​​øget hjerne-KYNA på udførelsen af ​​kognitive opgaver og relaterede neuroimaging-foranstaltninger hos mennesker med DSM-5/DSM-IV-TR skizofreni, skizofreniform eller skizoaffektiv lidelse patienter og raske kontroller. Derudover vil efterforskerne sekundært undersøge forholdet mellem perifere inflammatoriske markører og glukokortikoidniveauer som en del af HPA-stressaksen for at undersøge sammenhænge og skifte til en type 2-immunrespons ved skizofreni. Ved at bruge tryptophanbelastning til at øge KYNA-niveauer, vil undersøgelsen teste hypotesen, baseret på komplementære foreløbige undersøgelser i gnavere, at sygdomsrelaterede kognitive underskud hos mennesker med skizofreni fortrinsvis er modtagelige for (yderligere) stigninger i KYNA-niveauer.

Forskerne antager, at tryptofan-inducerede stigninger i hjernens KYNA-niveauer vil: 1) akut forringe ydeevnen på mål for verbal og visuel hukommelse, opmærksomhed, arbejdshukommelse og behandlingshastighed hos mennesker med skizofreni; 2) ændre dorsolateral-hippocampal aktivering og forbindelse, som ligger til grund for udførelsen af ​​den relationelle hukommelsesopgave; og 3) reducere mPFC MRS-målinger af glutamat, i overensstemmelse med prækliniske mikrodialysedata. I en eksplorativ ramme antager efterforskerne, at øgede KYNA-niveauer i hjernen ændrer standardnetværksaktivering og -forbindelse, en effekt som kan medieres af virkningen af ​​KYNA på α7 nikotin- og/eller NMDA-receptorer. Efterforskerne vil også undersøge, i hvilket omfang cytokin- og HPA-aksens perifere mål er relateret til effekten af ​​tryptophan-inducerede forhøjede KYNA-niveauer på kognitiv ydeevne og fMRI- og MRS-mål. Sammenligninger med resultater fra raske kontroller vil afgøre, om deltagere med skizofreni har en afvigende eller overdreven respons på øgede KYNA-niveauer.

Finansieringsoplysninger:

Finansieret af National Institute of Mental Health (NIMH)

Bevillingsnummer- 1P50MH103222-01

Principal investigator- Robert Schwarcz, PhD

Projekttitel - Kynurensyre og kognitive abnormiteter i skizofreni

Programansvarlig fulde navn- Steven Zalcamn

Ekstern Org# Navn- University of Maryland, Baltimore