Tryptofanová MRI u lidí se schizofrenií a zdravými kontrolami

Objevují se důkazy, které naznačují, že poruchy v kynureninové dráze mohou souviset s patofyziologií schizofrenie. Několik postmortálních studií dokumentovalo specifické abnormality v kynureninové dráze, včetně zvýšených hladin kynureninu a kyseliny kynurenové (KYNA) v prefrontálním kortexu lidí se schizofrenií (1-4). Zvýšené hladiny kynureninu a KYNA byly také pozorovány v mozkomíšním moku (CSF) lidí s tímto onemocněním (5). Posmrtné studie navíc prokázaly změny klíčových enzymů, včetně zvýšené exprese tryptofan 2,3-dioxygenázy (2, 6) (TDO), která přeměňuje tryptofan na kynurenin, a snížené aktivity kynurenin 3-monooxygenázy (KMO) (4), což může posunout metabolismus směrem ke zvýšené tvorbě KYNA. A konečně, řada genetických studií prokázala v tomto onemocnění dráhu KYNA. Wonodi a kol. (7) zjistili sníženou expresi genu KMO ve frontálním očním poli lidí se schizofrenií a Holtze et al. (8) nedávno oznámili souvislost mezi KMO SNP a hladinami CSF KYNA. Je pozoruhodné, že ačkoli přesný mechanismus, který je základem postižení KP u lidí se schizofrenií, není znám, byly implikovány imunitní a stresové mechanismy (7,9).

Zvýšená KYNA může mít řadu nepříznivých důsledků důležitých pro schizofrenii. Zejména KYNA je antagonista a7 nikotinových a NMDA glutamátových receptorů. Dysfunkce těchto receptorů jsou spojovány s kognitivními poruchami a symptomy pozorovanými u lidí se schizofrenií. Účelem navrhovaného projektu je prozkoumat dopad zvýšené mozkové KYNA na výkon kognitivních úkolů a souvisejících neurozobrazovacích opatření u lidí se schizofrenií DSM-5/DSM-IV-TR, pacientů se schizofreniformní nebo schizoafektivní poruchou a zdravých kontrol. Kromě toho budou výzkumníci sekundárně zkoumat vztah periferních zánětlivých markerů a hladin glukokortikoidů jako součást osy stresu HPA, aby prozkoumali vztahy a posun k imunitní odpovědi typu 2 u schizofrenie. Pomocí tryptofanové zátěže ke zvýšení hladin KYNA bude studie testovat hypotézu založenou na doplňkových předběžných studiích na hlodavcích, že kognitivní deficity související s onemocněním u lidí se schizofrenií jsou přednostně náchylné k (dalšímu) zvýšení hladin KYNA.

Vyšetřovatelé předpokládají, že tryptofanem vyvolané zvýšení hladin KYNA v mozku: 1) akutně zhorší výkon na měření verbální a vizuální paměti, pozornosti, pracovní paměti a rychlosti zpracování u lidí se schizofrenií; 2) změnit dorzolaterálně-hippokampální aktivaci a konektivitu, která je základem plnění úkolu vztahové paměti; a 3) snížení mPFC MRS měření glutamátu v souladu s preklinickými daty z mikrodialýzy. V rámci průzkumu vědci předpokládají, že zvýšené hladiny KYNA v mozku mění výchozí aktivaci sítě a konektivitu, což je účinek, který může být zprostředkován působením KYNA na a7 nikotinové a/nebo NMDA receptory. Vyšetřovatelé budou také zkoumat, do jaké míry souvisejí periferní měření osy cytokinů a HPA s účinkem zvýšených hladin KYNA vyvolaných tryptofanem na kognitivní výkon a měření fMRI a MRS. Srovnání s výsledky ze zdravých kontrol určí, zda účastníci se schizofrenií mají aberantní nebo přehnanou reakci na zvýšené hladiny KYNA.

Informace o financování:

Financováno Národním institutem duševního zdraví (NIMH)

Číslo grantu- 1P50MH103222-01

Hlavní řešitel - Robert Schwarcz, PhD

Název projektu – Kyselina kynurenová a kognitivní abnormality u schizofrenie

Celé jméno programového důstojníka - Steven Zalcamn

Externí název organizace # - University of Maryland, Baltimore