A triptofán MRI skizofréniában szenvedő embereknél és egészséges kontrolloknál

Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a kinurenin-útvonal zavarai összefüggésben lehetnek a skizofrénia patofiziológiájával. Számos post mortem tanulmány dokumentált specifikus rendellenességeket a kinurenin útvonalban, beleértve a kinurenin és a kinurénsav (KYNA) megnövekedett szintjét a skizofréniában szenvedők prefrontális kéregében (1-4). A kinurenin és a KYNA megnövekedett szintjét az ebben a betegségben szenvedők agyi gerincfolyadékában (CSF) is megfigyelték (5). Ezenkívül a poszt mortem vizsgálatok a kulcsenzimek változásait dokumentálták, beleértve a triptofán-2,3-dioxigenáz (2, 6) (TDO) fokozott expresszióját, amely a triptofánt kinureninné alakítja, valamint a kinurenin-3-monooxigenáz (KMO) aktivitásának csökkenését. (4), ami az anyagcserét a fokozott KYNA képződés irányába tolhatja el. Végül számos genetikai vizsgálat vetette fel a KYNA útvonalat ebben a betegségben. Wonodi et al. (7) csökkent KMO génexpressziót találtak skizofréniás emberek frontális szemében, és Holtze et al. (8) nemrégiben összefüggésről számolt be a KMO SNP és a KYNA CSF szintje között. Nevezetesen, bár a skizofréniában szenvedő betegek KP-károsodásának pontos mechanizmusa nem ismert, immun- és stresszmechanizmusok is szerepet játszanak (7, 9).

A megnövekedett KYNA-nak számos, a skizofrénia esetében fontos káros következménye lehet. A KYNA különösen az α7-nikotin- és NMDA-glutamát-receptorok antagonistája. Ezeknek a receptoroknak a működési zavarait a skizofréniában szenvedő betegeknél megfigyelt kognitív károsodásokhoz és tünetek megnyilvánulásaihoz kötik. A javasolt projekt célja, hogy megvizsgálja a megnövekedett agyi KYNA hatását a kognitív feladatok teljesítésére és a kapcsolódó neuroimaging intézkedésekre DSM-5/DSM-IV-TR skizofréniában, skizofréniás vagy skizoaffektív rendellenességben szenvedő betegeknél és egészséges kontrolloknál. Ezen túlmenően a kutatók másodlagosan vizsgálják a perifériás gyulladásos markerek és a glükokortikoidszintek kapcsolatát a HPA stressztengely részeként, hogy megvizsgálják a kapcsolatokat és áttérjenek a 2-es típusú immunválaszra skizofrénia esetén. A tanulmány a KYNA-szint növelésére triptofán-terhelést használva teszteli azt a hipotézist, amely rágcsálókon végzett kiegészítő előzetes vizsgálatokon alapul, miszerint a skizofréniás betegek betegséggel összefüggő kognitív hiányosságai előnyösen érzékenyek a KYNA-szint (további) emelkedésére.

A kutatók azt feltételezik, hogy a triptofán által kiváltott agyi KYNA-szint emelkedés: 1) akutan rontja a verbális és vizuális memória, a figyelem, a munkamemória és a feldolgozási sebesség mérési teljesítményét skizofréniában; 2) megváltoztatja a dorsolaterális-hippocampális aktivációt és konnektivitást, ami a relációs memóriafeladat végrehajtásának alapja; és 3) csökkenti a glutamát mPFC MRS mértékét, összhangban a preklinikai mikrodialízis adataival. Feltáró keretben a kutatók azt feltételezik, hogy a megnövekedett agyi KYNA-szint megváltoztatja az alapértelmezett hálózati aktivációt és kapcsolódást, ezt a hatást a KYNA α7-nikotin- és/vagy NMDA-receptorokra gyakorolt ​​hatása közvetítheti. A kutatók azt is megvizsgálják, hogy a citokin és a HPA tengely perifériás mérései milyen mértékben függenek össze a triptofán által kiváltott emelkedett KYNA-szintek kognitív teljesítményre, valamint az fMRI- és MRS-mérések hatására. Az egészséges kontrollok eredményeivel való összehasonlítás meghatározza, hogy a skizofréniában szenvedő résztvevők aberránsan vagy túlzottan reagálnak-e a megnövekedett KYNA-szintekre.

Finanszírozási információk:

Az Országos Mentális Egészségügyi Intézet (NIMH) által finanszírozott

Támogatás száma: 1P50MH103222-01

Kutatóvezető – Schwarcz Róbert, PhD

Projekt címe – A kinurénsav és a kognitív rendellenességek skizofréniában

A programfelelős teljes neve: Steven Zalcamn

Külső szervezeti szám: University of Maryland, Baltimore