Tryptophan-MRT bei Menschen mit Schizophrenie und gesunden Kontrollpersonen

Es gibt Hinweise darauf, dass Störungen im Kynurenin-Weg möglicherweise mit der Pathophysiologie der Schizophrenie zusammenhängen. Mehrere Obduktionsstudien haben spezifische Anomalien im Kynurenin-Weg dokumentiert, einschließlich erhöhter Kynurenin- und Kynurensäure-Spiegel (KYNA) im präfrontalen Cortex von Menschen mit Schizophrenie (1-4). Erhöhte Kynurenin- und KYNA-Spiegel wurden auch in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit (CSF) von Menschen mit dieser Krankheit beobachtet (5). Darüber hinaus haben Obduktionsstudien Veränderungen bei Schlüsselenzymen dokumentiert, darunter eine erhöhte Expression von Tryptophan-2,3-Dioxygenase (2, 6) (TDO), die Tryptophan in Kynurenin umwandelt, und eine verringerte Aktivität von Kynurenin-3-Monooxygenase (KMO). (4), die den Stoffwechsel in Richtung verstärkter KYNA-Bildung verschieben können. Schließlich haben eine Reihe genetischer Studien den KYNA-Weg mit dieser Krankheit in Verbindung gebracht. Wonodiet al. (7) fanden eine verringerte KMO-Genexpression im frontalen Augenfeld von Menschen mit Schizophrenie, und Holtze et al. (8) berichteten kürzlich über eine Assoziation zwischen einem KMO-SNP und CSF-Spiegeln von KYNA. Obwohl der genaue Mechanismus, der der KP-Beeinträchtigung bei Menschen mit Schizophrenie zugrunde liegt, unbekannt ist, wurden bemerkenswerterweise Immun- und Stressmechanismen involviert (7,9).

Erhöhte KYNA kann eine Reihe von nachteiligen Folgen haben, die bei Schizophrenie von Bedeutung sind. Insbesondere ist KYNA ein Antagonist der α7-Nikotin- und NMDA-Glutamatrezeptoren. Fehlfunktionen dieser Rezeptoren wurden mit kognitiven Beeinträchtigungen und Symptommanifestationen in Verbindung gebracht, die bei Menschen mit Schizophrenie beobachtet wurden. Der Zweck des vorgeschlagenen Projekts besteht darin, die Auswirkungen einer erhöhten Gehirn-KYNA auf die Leistung kognitiver Aufgaben und damit verbundener bildgebender Verfahren bei Menschen mit DSM-5/DSM-IV-TR-Schizophrenie, schizophreniformen oder schizoaffektiven Störungen und gesunden Kontrollpersonen zu untersuchen. Darüber hinaus werden die Forscher sekundär die Beziehung zwischen peripheren Entzündungsmarkern und Glukokortikoidspiegeln als Teil der HPA-Stressachse untersuchen, um die Beziehungen und den Wechsel zu einer Typ-2-Immunantwort bei Schizophrenie zu untersuchen. Unter Verwendung der Tryptophan-Beladung zur Erhöhung des KYNA-Spiegels wird die Studie auf der Grundlage ergänzender Vorstudien an Nagetieren die Hypothese testen, dass krankheitsbedingte kognitive Defizite bei Menschen mit Schizophrenie bevorzugt anfällig für (weitere) Erhöhungen des KYNA-Spiegels sind.

Die Forscher nehmen an, dass Tryptophan-induzierte Erhöhungen der KYNA-Spiegel im Gehirn: 1) die Leistung bei Messungen des verbalen und visuellen Gedächtnisses, der Aufmerksamkeit, des Arbeitsgedächtnisses und der Verarbeitungsgeschwindigkeit bei Menschen mit Schizophrenie akut beeinträchtigen; 2) Veränderung der dorsolateral-hippocampalen Aktivierung und Konnektivität, die der Ausführung der relationalen Gedächtnisaufgabe zugrunde liegt; und 3) Verringerung der mPFC-MRS-Messungen von Glutamat, übereinstimmend mit präklinischen Mikrodialysedaten. In einem explorativen Rahmen stellen die Forscher die Hypothese auf, dass erhöhte KYNA-Spiegel im Gehirn die standardmäßige Netzwerkaktivierung und -konnektivität verändern, ein Effekt, der durch die Wirkung von KYNA auf α7-Nikotin- und/oder NMDA-Rezeptoren vermittelt werden könnte. Die Forscher werden auch untersuchen, inwieweit periphere Zytokin- und HPA-Achsenmessungen mit der Wirkung von Tryptophan-induzierten erhöhten KYNA-Spiegeln auf die kognitive Leistungsfähigkeit und fMRI- und MRS-Messungen zusammenhängen. Vergleiche mit Ergebnissen von gesunden Kontrollpersonen werden bestimmen, ob Teilnehmer mit Schizophrenie eine abweichende oder übertriebene Reaktion auf erhöhte KYNA-Spiegel zeigen.

Informationen zur Finanzierung:

Gefördert vom National Institute of Mental Health (NIMH)

Grant-Nummer – 1P50MH103222-01

Hauptforscher - Robert Schwarcz, PhD

Projekttitel – Kynurensäure und kognitive Anomalien bei Schizophrenie

Vollständiger Name des Programmverantwortlichen – Steven Zalcamn

Name der externen Organisationsnummer – University of Maryland, Baltimore