Tryptofan MRT hos personer med schizofreni och friska kontroller

Det finns nya bevis som tyder på att störningar i kynureninvägen kan vara relaterade till patofysiologin för schizofreni. Flera obduktionsstudier har dokumenterat specifika avvikelser i kynureninvägen, inklusive ökade nivåer av kynurenin och kynureninsyra (KYNA) i prefrontala cortex hos personer med schizofreni (1-4). Ökade nivåer av kynurenin och KYNA har också observerats i cerebral spinalvätska (CSF) hos personer med denna sjukdom (5). Dessutom har obduktionsstudier dokumenterat förändringar i nyckelenzymer, inklusive ökat uttryck av tryptofan 2,3-dioxygenas (2, 6) (TDO), som omvandlar tryptofan till kynurenin, och minskad aktivitet av kynurenin 3-monooxygenas (KMO) (4), vilket kan förändra metabolismen mot ökad KYNA-bildning. Slutligen har ett antal genetiska studier implicerat KYNA-vägen i denna sjukdom. Wonodi et al. (7) fann minskat uttryck av KMO-gen i främre ögonfältet hos personer med schizofreni, och Holtze et al. (8) rapporterade nyligen ett samband mellan en KMO SNP och CSF-nivåer av KYNA. Noterbart, även om den exakta mekanismen bakom KP-nedsättningen hos personer med schizofreni är okänd, har immun- och stressmekanismer varit inblandade (7,9).

Ökad KYNA kan ha ett antal negativa konsekvenser av betydelse vid schizofreni. I synnerhet är KYNA en antagonist av α7-nikotin- och NMDA-glutamatreceptorerna. Dysfunktioner hos dessa receptorer har kopplats till kognitiva försämringar och symptom som observerats hos personer med schizofreni. Syftet med det föreslagna projektet är att undersöka effekten av ökad hjärn-KYNA på prestation av kognitiva uppgifter och relaterade neuroimagingåtgärder hos personer med DSM-5/DSM-IV-TR schizofreni, schizofreniform eller schizoaffektiv sjukdom och friska kontroller. Dessutom kommer utredarna sekundärt att undersöka förhållandet mellan perifera inflammatoriska markörer och glukokortikoidnivåer som en del av HPA-stressaxeln för att undersöka samband och övergå till ett typ 2-immunsvar vid schizofreni. Genom att använda tryptofanladdning för att öka KYNA-nivåerna, kommer studien att testa hypotesen, baserad på kompletterande preliminära studier på gnagare, att sjukdomsrelaterade kognitiva underskott hos personer med schizofreni är preferentiellt mottagliga för (ytterligare) höjningar av KYNA-nivåer.

Utredarna antar att tryptofan-inducerade förhöjningar av KYNA-nivåer i hjärnan kommer att: 1) akut försämra prestanda på mätningar av verbalt och visuellt minne, uppmärksamhet, arbetsminne och bearbetningshastighet hos personer med schizofreni; 2) ändra dorsolateral-hippocampal aktivering och anslutning, som ligger till grund för utförandet av den relationella minnesuppgiften; och 3) minska mPFC MRS-mått på glutamat, i överensstämmelse med prekliniska mikrodialysdata. I ett utforskande ramverk antar utredarna att ökade KYNA-nivåer i hjärnan ändrar standardnätverksaktivering och anslutning, en effekt som kan förmedlas av KYNAs verkan på α7 nikotin- och/eller NMDA-receptorer. Utredarna kommer också att undersöka i vilken utsträckning cytokin- och HPA-axelns perifera mått är relaterade till effekten av tryptofaninducerade förhöjda KYNA-nivåer på kognitiv prestation och fMRI- och MRS-mått. Jämförelser med resultat från friska kontroller kommer att avgöra om deltagare med schizofreni har ett avvikande eller överdrivet svar på ökade KYNA-nivåer.

Finansieringsinformation:

Finansierat av National Institute of Mental Health (NIMH)

Bidragsnummer- 1P50MH103222-01

Huvudutredare- Robert Schwarcz, PhD

Projekttitel - Kynurensyra och kognitiva avvikelser vid schizofreni

Programansvarigs fullständiga namn- Steven Zalcamn

Extern organisationsnummer - University of Maryland, Baltimore