IRM tryptophane chez les personnes atteintes de schizophrénie et les témoins sains

De nouvelles preuves suggèrent que les perturbations de la voie de la kynurénine pourraient être liées à la physiopathologie de la schizophrénie. Plusieurs études post-mortem ont documenté des anomalies spécifiques dans la voie de la kynurénine, y compris des niveaux accrus de kynurénine et d'acide kynurénique (KYNA) dans le cortex préfrontal des personnes atteintes de schizophrénie (1-4). Des niveaux accrus de kynurénine et de KYNA ont également été observés dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) des personnes atteintes de cette maladie (5). De plus, des études post-mortem ont documenté des changements dans les enzymes clés, y compris une expression accrue du tryptophane 2,3-dioxygénase (2, 6) (TDO), qui convertit le tryptophane en kynurénine, et une activité réduite de la kynurénine 3-monooxygénase (KMO) (4), ce qui peut déplacer le métabolisme vers une formation accrue de KYNA. Enfin, plusieurs études génétiques ont impliqué la voie KYNA dans cette maladie. Wonodi et al. (7) ont trouvé une diminution de l'expression du gène KMO dans le champ oculaire frontal des personnes atteintes de schizophrénie, et Holtze et al. (8) ont récemment rapporté une association entre un KMO SNP et les niveaux de KYNA dans le LCR. Notamment, bien que le mécanisme exact sous-jacent à l'altération du KP chez les personnes atteintes de schizophrénie soit inconnu, des mécanismes immunitaires et de stress ont été impliqués (7,9).

L'augmentation de KYNA peut avoir un certain nombre de conséquences néfastes importantes dans la schizophrénie. En particulier, KYNA est un antagoniste des récepteurs α7 nicotiniques et NMDA du glutamate. Les dysfonctionnements de ces récepteurs ont été liés aux troubles cognitifs et aux manifestations symptomatiques observés chez les personnes atteintes de schizophrénie. Le but du projet proposé est d'examiner l'impact de l'augmentation du KYNA cérébral sur la performance des tâches cognitives et les mesures de neuroimagerie associées chez les personnes atteintes de schizophrénie DSM-5/DSM-IV-TR, de patients schizophréniformes ou de troubles schizo-affectifs et de témoins sains. De plus, les chercheurs étudieront secondairement la relation entre les marqueurs inflammatoires périphériques et les niveaux de glucocorticoïdes dans le cadre de l'axe de stress HPA pour examiner les relations et passer à une réponse immunitaire de type 2 dans la schizophrénie. En utilisant la charge de tryptophane pour augmenter les niveaux de KYNA, l'étude testera l'hypothèse, basée sur des études préliminaires complémentaires chez les rongeurs, selon laquelle les déficits cognitifs liés à la maladie chez les personnes atteintes de schizophrénie sont préférentiellement sensibles à des élévations (supplémentaires) des niveaux de KYNA.

Les chercheurs émettent l'hypothèse que les élévations induites par le tryptophane des niveaux de KYNA dans le cerveau : 1) altèreront considérablement les performances des mesures de la mémoire verbale et visuelle, de l'attention, de la mémoire de travail et de la vitesse de traitement chez les personnes atteintes de schizophrénie ; 2) modifier l'activation et la connectivité dorsolatérale-hippocampique, qui sous-tendent la performance de la tâche de mémoire relationnelle ; et 3) diminuer les mesures mPFC MRS du glutamate, conformément aux données précliniques de microdialyse. Dans un cadre exploratoire, les chercheurs émettent l'hypothèse que l'augmentation des niveaux de KYNA dans le cerveau modifie l'activation et la connectivité du réseau par défaut, un effet qui peut être médié par l'action de KYNA sur les récepteurs nicotiniques α7 et/ou NMDA. Les chercheurs étudieront également dans quelle mesure les mesures périphériques des cytokines et de l'axe HPA sont liées à l'effet des niveaux élevés de KYNA induits par le tryptophane sur les performances cognitives et les mesures de l'IRMf et de la SRM. Les comparaisons avec les résultats de témoins sains détermineront si les participants atteints de schizophrénie ont une réponse aberrante ou exagérée à des niveaux accrus de KYNA.

Informations sur le financement :

Financé par l'Institut national de la santé mentale (NIMH)

Grant Number- 1P50MH103222-01

Chercheur principal - Robert Schwarcz, PhD

Titre du projet - Acide kynurénique et anomalies cognitives dans la schizophrénie

Agent de programme Nom complet - Steven Zalcamn

Nom de l'organisation externe - Université du Maryland, Baltimore