МРТ с триптофаном у людей с шизофренией и у здоровых людей

Появляются данные, свидетельствующие о том, что нарушения кинуренинового пути могут быть связаны с патофизиологией шизофрении. Несколько патологоанатомических исследований зафиксировали специфические аномалии в пути кинуренина, в том числе повышенный уровень кинуренина и кинуреновой кислоты (KYNA) в префронтальной коре у людей с шизофренией (1-4). Повышенные уровни кинуренина и KYNA также наблюдались в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) людей с этим заболеванием (5). Кроме того, патологоанатомические исследования зафиксировали изменения в ключевых ферментах, включая повышенную экспрессию триптофан-2,3-диоксигеназы (2, 6) (TDO), которая превращает триптофан в кинуренин, и снижение активности кинуренин-3-монооксигеназы (КМО). (4), что может сместить метаболизм в сторону усиленного образования KYNA. Наконец, ряд генетических исследований выявил участие пути KYNA в этом заболевании. Воноди и др. (7) обнаружили сниженную экспрессию гена KMO в лобном поле глаза у людей с шизофренией, а Holtze et al. (8) недавно сообщили о связи между SNP KMO и уровнями KYNA в спинномозговой жидкости. Примечательно, что хотя точный механизм, лежащий в основе нарушения КП у людей с шизофренией, неизвестен, в этом участвуют иммунные и стрессовые механизмы (7,9).

Увеличение KYNA может иметь ряд неблагоприятных последствий, важных при шизофрении. В частности, KYNA является антагонистом никотиновых рецепторов α7 и глутамата NMDA. Дисфункции этих рецепторов связывают с когнитивными нарушениями и симптоматическими проявлениями, наблюдаемыми у больных шизофренией. Целью предлагаемого проекта является изучение влияния повышенного KYNA мозга на выполнение когнитивных задач и связанных с ними показателей нейровизуализации у людей с шизофренией DSM-5 / DSM-IV-TR, пациентов с шизофреноформным или шизоаффективным расстройством и здоровых людей. Кроме того, исследователи будут вторично исследовать взаимосвязь маркеров периферического воспаления и уровней глюкокортикоидов как часть оси стресса HPA, чтобы изучить взаимосвязь и перейти к иммунному ответу типа 2 при шизофрении. Используя нагрузку триптофана для повышения уровня KYNA, исследование проверит гипотезу, основанную на дополнительных предварительных исследованиях на грызунах, о том, что связанный с болезнью когнитивный дефицит у людей с шизофренией предпочтительнее подвержен (дальнейшему) повышению уровня KYNA.

Исследователи предполагают, что вызванное триптофаном повышение уровня KYNA в головном мозге будет: 1) резко ухудшать показатели вербальной и зрительной памяти, внимания, рабочей памяти и скорости обработки информации у людей с шизофренией; 2) изменить дорсолатерально-гиппокампальную активацию и связность, которая лежит в основе выполнения задачи реляционной памяти; и 3) снизить показатели mPFC MRS глутамата, что согласуется с данными доклинического микродиализа. В рамках исследования исследователи предполагают, что повышенные уровни KYNA в мозге изменяют активацию сети по умолчанию и связь, эффект, который может быть опосредован действием KYNA на никотиновые рецепторы α7 и / или NMDA. Исследователи также изучат, в какой степени периферические показатели оси цитокинов и HPA связаны с влиянием повышенных уровней KYNA, вызванных триптофаном, на когнитивные функции и показатели fMRI и MRS. Сравнение с результатами здорового контроля позволит определить, имеют ли участники с шизофренией аберрантную или преувеличенную реакцию на повышенные уровни KYNA.

Информация о финансировании:

Финансируется Национальным институтом психического здоровья (NIMH).

Номер гранта- 1P50MH103222-01

Главный исследователь - Роберт Шварц, доктор философии

Название проекта - Кинуреновая кислота и когнитивные нарушения при шизофрении

Полное имя руководителя программы — Стивен Залкамн

Название внешней организации № — Мэрилендский университет, Балтимор