Triptofano MRI in persone con schizofrenia e controlli sani

Esistono prove emergenti che suggeriscono che i disturbi nella via della chinurenina possono essere correlati alla patofisiologia della schizofrenia. Diversi studi post-mortem hanno documentato anomalie specifiche nella via della chinurenina, inclusi livelli aumentati di chinurenina e acido chinurenico (KYNA) nella corteccia prefrontale delle persone con schizofrenia (1-4). Livelli aumentati di chinurenina e KYNA sono stati osservati anche nel liquido cerebrospinale (CSF) di persone affette da questa malattia (5). Inoltre, studi post mortem hanno documentato cambiamenti negli enzimi chiave, tra cui una maggiore espressione di triptofano 2,3-diossigenasi (2, 6) (TDO), che converte il triptofano in chinurenina, e una ridotta attività della chinurenina 3-monoossigenasi (KMO) (4), che può spostare il metabolismo verso una maggiore formazione di KYNA. Infine, numerosi studi genetici hanno implicato il percorso KYNA in questa malattia. Wonodi et al. (7) hanno riscontrato una ridotta espressione del gene KMO nel campo visivo frontale di persone affette da schizofrenia, e Holtze et al. (8) hanno recentemente riportato un'associazione tra un KMO SNP e livelli CSF di KYNA. In particolare, sebbene l'esatto meccanismo alla base della compromissione del KP nelle persone con schizofrenia sia sconosciuto, sono stati implicati meccanismi immunitari e di stress (7,9).

L'aumento di KYNA può avere una serie di conseguenze negative importanti nella schizofrenia. In particolare, KYNA è un antagonista dei recettori α7 nicotinici e NMDA del glutammato. Le disfunzioni di questi recettori sono state collegate ai disturbi cognitivi e alle manifestazioni sintomatologiche osservate nelle persone affette da schizofrenia. Lo scopo del progetto proposto è esaminare l'impatto dell'aumento del KYNA cerebrale sull'esecuzione di compiti cognitivi e relative misure di neuroimaging nelle persone con schizofrenia DSM-5/DSM-IV-TR, schizofreniformi o pazienti con disturbo schizoaffettivo e controlli sani. Inoltre, i ricercatori studieranno secondariamente la relazione tra marcatori infiammatori periferici e livelli di glucocorticoidi come parte dell'asse dello stress HPA per esaminare le relazioni e passare a una risposta immunitaria di tipo 2 nella schizofrenia. Utilizzando il carico di triptofano per aumentare i livelli di KYNA, lo studio metterà alla prova l'ipotesi, basata su studi preliminari complementari nei roditori, che i deficit cognitivi correlati alla malattia nelle persone con schizofrenia siano preferenzialmente suscettibili a (ulteriori) aumenti dei livelli di KYNA.

I ricercatori ipotizzano che gli aumenti indotti dal triptofano nei livelli cerebrali di KYNA: 1) compromettano gravemente le prestazioni su misure di memoria verbale e visiva, attenzione, memoria di lavoro e velocità di elaborazione nelle persone con schizofrenia; 2) alterare l'attivazione e la connettività dorsolaterale-ippocampale, che è alla base dell'esecuzione del compito di memoria relazionale; e 3) ridurre le misure mPFC MRS del glutammato, in linea con i dati preclinici di microdialisi. In un quadro esplorativo, i ricercatori ipotizzano che l'aumento dei livelli di KYNA nel cervello alteri l'attivazione e la connettività predefinite della rete, un effetto che può essere mediato dall'azione di KYNA sui recettori α7 nicotinici e/o NMDA. I ricercatori studieranno anche la misura in cui le misure periferiche dell'asse delle citochine e dell'HPA sono correlate all'effetto dei livelli elevati di KYNA indotti dal triptofano sulle prestazioni cognitive e sulle misure fMRI e MRS. I confronti con i risultati di controlli sani determineranno se i partecipanti con schizofrenia hanno una risposta aberrante o esagerata all'aumento dei livelli di KYNA.

Informazioni sul finanziamento:

Finanziato dal National Institute of Mental Health (NIMH)

Numero di concessione: 1P50MH103222-01

Principal Investigator- Robert Schwarcz, PhD

Titolo del progetto: acido chinurenico e anomalie cognitive nella schizofrenia

Nome completo responsabile del programma: Steven Zalcamn

Org # esterno Nome- Università del Maryland, Baltimora