Ressonância magnética com triptofano em pessoas com esquizofrenia e controles saudáveis
Neuroimagem do desafio do triptofano em pessoas com esquizofrenia e controles saudáveis
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Há evidências emergentes que sugerem que os distúrbios na via da quinurenina podem estar relacionados à fisiopatologia da esquizofrenia. Vários estudos post-mortem documentaram anormalidades específicas na via da quinurenina, incluindo níveis aumentados de quinurenina e ácido quinurênico (KYNA) no córtex pré-frontal de pessoas com esquizofrenia (1-4). Níveis aumentados de quinurenina e KYNA também foram observados no líquido cefalorraquidiano (CSF) de pessoas com esta doença (5). Além disso, estudos post-mortem documentaram alterações em enzimas-chave, incluindo aumento da expressão de triptofano 2,3-dioxigenase (2, 6) (TDO), que converte triptofano em quinurenina e atividade reduzida de quinurenina 3-monooxigenase (KMO). (4), o que pode mudar o metabolismo para a formação aumentada de KYNA. Finalmente, vários estudos genéticos implicaram a via KYNA nesta doença. Wonodi et ai. (7) encontraram diminuição da expressão do gene KMO no campo ocular frontal de pessoas com esquizofrenia, e Holtze et al. (8) relataram recentemente uma associação entre um KMO SNP e os níveis de KYNA no LCR. Notavelmente, embora o mecanismo exato subjacente ao comprometimento do KP em pessoas com esquizofrenia seja desconhecido, mecanismos imunológicos e de estresse foram implicados (7,9).
O aumento de KYNA pode ter várias consequências adversas importantes na esquizofrenia. Em particular, KYNA é um antagonista dos receptores nicotínicos α7 e do glutamato NMDA. Disfunções desses receptores têm sido associadas a deficiências cognitivas e manifestações de sintomas observadas em pessoas com esquizofrenia. O objetivo do projeto proposto é examinar o impacto do aumento de KYNA cerebral no desempenho de tarefas cognitivas e medidas de neuroimagem relacionadas em pessoas com esquizofrenia DSM-5/DSM-IV-TR, esquizofreniforme ou pacientes com transtorno esquizoafetivo e controles saudáveis. Além disso, os investigadores investigarão secundariamente a relação entre marcadores inflamatórios periféricos e níveis de glicocorticóides como parte do eixo de estresse HPA para examinar as relações e mudar para uma resposta imune tipo 2 na esquizofrenia. Usando o carregamento de triptofano para aumentar os níveis de KYNA, o estudo testará a hipótese, com base em estudos preliminares complementares em roedores, de que os déficits cognitivos relacionados à doença em pessoas com esquizofrenia são preferencialmente suscetíveis a (mais) elevações nos níveis de KYNA.
Os pesquisadores levantam a hipótese de que elevações induzidas por triptofano nos níveis cerebrais de KYNA irão: 1) prejudicar agudamente o desempenho em medidas de memória verbal e visual, atenção, memória de trabalho e velocidade de processamento em pessoas com esquizofrenia; 2) alterar a ativação e a conectividade dorsolateral-hipocampal, que fundamentam o desempenho da tarefa de memória relacional; e 3) diminuir as medidas de mPFC MRS de glutamato, consistente com dados pré-clínicos de microdiálise. Em uma estrutura exploratória, os pesquisadores levantam a hipótese de que níveis aumentados de KYNA no cérebro alteram a ativação e a conectividade padrão da rede, um efeito que pode ser mediado pela ação de KYNA nos receptores nicotínicos α7 e/ou NMDA. Os investigadores também investigarão até que ponto as medidas periféricas das citocinas e do eixo HPA estão relacionadas ao efeito dos níveis elevados de KYNA induzidos pelo triptofano no desempenho cognitivo e nas medidas de fMRI e MRS. Comparações com resultados de controles saudáveis determinarão se os participantes com esquizofrenia têm uma resposta aberrante ou exagerada ao aumento dos níveis de KYNA.
Informações de Financiamento:
Financiado pelo Instituto Nacional de Saúde Mental (NIMH)
Número da Concessão- 1P50MH103222-01
Pesquisador Principal - Robert Schwarcz, PhD
Título do Projeto- Ácido Quinurênico e Anormalidades Cognitivas na Esquizofrenia
Nome Completo do Oficial de Programa - Steven Zalcamn
Nome da organização externa - University of Maryland, Baltimore
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Maryland
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Catonsville, Maryland, Estados Unidos, 21228
- Maryland Psychiatric Research Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão (Esquizofrenia:
- Homens e mulheres entre 18 e 55 anos
- Atendeu aos critérios do DSM-IV-TR/DSM-5 para esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo ou transtorno esquizofreniforme
- Prescrição de medicação antipsicótica por pelo menos 60 dias e dose constante por 30 dias antes da entrada no estudo (antipsicóticos de primeira ou segunda geração são permitidos)
- As mulheres devem estar na primeira metade do ciclo menstrual no momento das 2 visitas de desafio
Critérios de inclusão (controles saudáveis):
- Homens e mulheres entre 18 e 55 anos
- Nenhum Transtorno do Eixo I do DSM-IV-TR/DSM-5 (documentado pelo SCID)
- As mulheres devem estar na primeira metade do ciclo menstrual no momento das 2 visitas de desafio
Critério de exclusão:
- DSM-IV-TR/DSM-5 abuso de substância no último mês ou dependência de substância nos últimos 6 meses (documentado pelo SCID)
- Pontuação total da Escala de Depressão de Calgary ≥ 10 no início do estudo
- Fumante atual (CO expirado ≥ 10 ppm)
- Uso atual de terapia de reposição de nicotina ou outros produtos de nicotina
- Gravidez ou amamentação
- Mulheres na pós-menopausa não serão incluídas devido a alterações na expressão do eixo HPA e efeitos hormonais na cognição. Em mulheres com mais de 45 anos, o estado da menopausa será avaliado clinicamente
- Ingestão diária excessiva de cafeína autorreferida, definida como ingestão superior a 1000 mg ou o equivalente a 8 xícaras de café
- Distúrbios ativos que afetaram o metabolismo do triptofano ou interferiram na absorção serão excluídos (porfiria aguda intermitente, doença celíaca, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável
- História de um distúrbio cerebral orgânico; retardo mental; ou uma condição médica, cuja patologia ou tratamento pode alterar a cognição
- Claustrofobia
- Metal no corpo que irá interferir na imagem de RM
- Tratamento com inibidores da monoamina oxidase, medicamentos para enxaqueca (triptanos) e dextrometorfano
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Outro: Controles Saudáveis
Todos os participantes receberão 6 g de triptofano com pelo menos duas semanas de intervalo no tempo zero das visitas de 7 horas 2 e 3, e também receberão Placebo será uma bebida líquida sem triptofano.
6mg com pelo menos duas semanas de intervalo no tempo zero das visitas de 7 horas 2 e 3.
A ordem em que os participantes recebem placebo ou triptofano será randomizada (ou seja,
placebo no primeiro dia da visita do estudo triptofano no segundo dia do estudo, ou triptofano no primeiro dia do estudo e placebo no segundo dia do estudo)
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Outro: Transtornos Relacionados à Esquizofrenia
Todos os participantes receberão 6 g de triptofano com pelo menos duas semanas de intervalo no tempo zero das visitas de 7 horas 2 e 3, e também receberão Placebo será uma bebida líquida sem triptofano.
6mg com pelo menos duas semanas de intervalo no tempo zero das visitas de 7 horas 2 e 3.
A ordem em que os participantes recebem placebo ou triptofano será randomizada (ou seja,
placebo no primeiro dia da visita do estudo triptofano no segundo dia do estudo, ou triptofano no primeiro dia do estudo e placebo no segundo dia do estudo)
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração nas pontuações de memória verbal desde a linha de base até 4 horas após o tratamento
Prazo: A ordem em que os participantes receberam triptofano ou placebo foi randomizada. O HVLT foi administrado 90 minutos antes do tratamento e 4 horas após o tratamento. Houve pelo menos duas semanas entre os dias de desafio.
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A seguinte avaliação foi usada para avaliar a medida de resultado: o Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R).
As pontuações totais do HVLT variam de 0 a 36.
Para realizar comparações de grupos, os escores totais brutos do HVLT são convertidos em um escore t (intervalo: -10 a 80).
As pontuações t médias para cada condição estão abaixo (consulte a tabela de dados de medida de resultado).
Pontuações mais altas representam melhor desempenho.
Os participantes realizaram a mesma tarefa antes e depois do tratamento com triptofano e novamente com placebo (2 semanas entre as condições).
A mudança nas pontuações pré e pós-tratamento foram comparadas entre as condições de triptofano e placebo.
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A ordem em que os participantes receberam triptofano ou placebo foi randomizada. O HVLT foi administrado 90 minutos antes do tratamento e 4 horas após o tratamento. Houve pelo menos duas semanas entre os dias de desafio.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Robert W Buchanan, M.D., University of Maryland, Baltimore
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- HP-00057861
- 1P50MH103222-01 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
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