Tryptofan MR hos personer med schizofreni og sunne kontroller

Det er nye bevis som tyder på at forstyrrelser i kynureninbanen kan være relatert til patofysiologien til schizofreni. Flere post-mortem-studier har dokumentert spesifikke abnormiteter i kynureninbanen, inkludert økte nivåer av kynurenin og kynureninsyre (KYNA) i prefrontal cortex hos personer med schizofreni (1-4). Økte nivåer av kynurenin og KYNA er også observert i cerebral spinalvæske (CSF) hos personer med denne sykdommen (5). I tillegg har obduksjonsstudier dokumentert endringer i nøkkelenzymer, inkludert økt ekspresjon av tryptofan 2,3-dioksygenase (2, 6) (TDO), som omdanner tryptofan til kynurenin, og redusert aktivitet av kynurenin 3-monooksygenase (KMO) (4), som kan skifte metabolisme mot økt KYNA-dannelse. Til slutt har en rekke genetiske studier implisert KYNA-veien i denne sykdommen. Wonodi et al. (7) fant redusert KMO-genuttrykk i frontale øyefelt hos personer med schizofreni, og Holtze et al. (8) rapporterte nylig en assosiasjon mellom en KMO SNP og CSF-nivåer av KYNA. Spesielt, selv om den nøyaktige mekanismen som ligger til grunn for KP-svekkelsen hos personer med schizofreni er ukjent, har immun- og stressmekanismer vært implisert (7,9).

Økt KYNA kan ha en rekke uheldige konsekvenser av betydning ved schizofreni. Spesielt er KYNA en antagonist av α7 nikotin- og NMDA-glutamatreseptorene. Dysfunksjoner av disse reseptorene har vært knyttet til kognitive svekkelser og symptommanifestasjoner observert hos personer med schizofreni. Formålet med det foreslåtte prosjektet er å undersøke effekten av økt hjerne-KYNA på utførelse av kognitive oppgaver og relaterte nevroimaging-tiltak hos personer med DSM-5/DSM-IV-TR schizofreni, schizofreniform eller schizoaffektiv lidelse pasienter og friske kontroller. I tillegg vil etterforskerne sekundært undersøke forholdet mellom perifere inflammatoriske markører og glukokortikoidnivåer som en del av HPA-stressaksen for å undersøke sammenhenger og skifte til en type 2-immunrespons ved schizofreni. Ved å bruke tryptofanbelastning for å øke KYNA-nivåer, vil studien teste hypotesen, basert på komplementære foreløpige studier på gnagere, at sykdomsrelaterte kognitive underskudd hos personer med schizofreni fortrinnsvis er mottakelige for (ytterligere) økninger i KYNA-nivåer.

Etterforskerne antar at tryptofan-induserte økninger i hjernens KYNA-nivåer vil: 1) akutt svekke ytelsen på mål for verbalt og visuelt minne, oppmerksomhet, arbeidsminne og prosesseringshastighet hos personer med schizofreni; 2) endre dorsolateral-hippocampal aktivering og tilkobling, som ligger til grunn for utførelsen av relasjonsminneoppgaven; og 3) redusere mPFC MRS-mål for glutamat, i samsvar med prekliniske mikrodialysedata. I et utforskende rammeverk antar etterforskerne at økte KYNA-nivåer i hjernen endrer standard nettverksaktivering og tilkobling, en effekt som kan formidles av virkningen av KYNA på α7 nikotin- og/eller NMDA-reseptorer. Etterforskerne vil også undersøke i hvilken grad cytokin- og HPA-akse perifere mål er relatert til effekten av tryptofan-induserte forhøyede KYNA-nivåer på kognitiv ytelse og fMRI- og MRS-mål. Sammenligninger med resultater fra friske kontroller vil avgjøre om deltakere med schizofreni har en avvikende eller overdreven respons på økte KYNA-nivåer.

Finansieringsinformasjon:

Finansiert av National Institute of Mental Health (NIMH)

Grant Number- 1P50MH103222-01

Hovedetterforsker - Robert Schwarcz, PhD

Prosjekttittel- Kynurenic Acid and Cognitive Abnormalities in Schizophrenia

Programansvarlig fullt navn - Steven Zalcamn

Ekstern organisasjons# navn- University of Maryland, Baltimore