Tryptofaan MRI bij mensen met schizofrenie en gezonde controles
Neuroimaging van tryptofaanuitdaging bij mensen met schizofrenie en gezonde controles
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Er zijn steeds meer aanwijzingen dat stoornissen in de kynurenineroute verband kunnen houden met de pathofysiologie van schizofrenie. Verschillende post-mortem studies hebben specifieke afwijkingen in de kynurenine-route gedocumenteerd, waaronder verhoogde niveaus van kynurenine en kynurenic acid (KYNA) in de prefrontale cortex van mensen met schizofrenie (1-4). Verhoogde niveaus van kynurenine en KYNA zijn ook waargenomen in het hersenvocht (CSF) van mensen met deze ziekte (5). Bovendien hebben postmortemstudies veranderingen in belangrijke enzymen gedocumenteerd, waaronder verhoogde expressie van tryptofaan 2,3-dioxygenase (2, 6) (TDO), dat tryptofaan omzet in kynurenine, en verminderde activiteit van kynurenine 3-monooxygenase (KMO). (4), wat het metabolisme kan verschuiven naar verbeterde KYNA-vorming. Ten slotte hebben een aantal genetische studies de KYNA-route bij deze ziekte betrokken. Wonodi et al. (7) vonden verminderde KMO-genexpressie in het frontale oogveld van mensen met schizofrenie, en Holtze et al. (8) meldde onlangs een verband tussen een KMO SNP en CSF-niveaus van KYNA. Met name, hoewel het exacte mechanisme dat ten grondslag ligt aan de KP-stoornis bij mensen met schizofrenie onbekend is, zijn immuun- en stressmechanismen betrokken (7,9).
Verhoogde KYNA kan een aantal nadelige gevolgen hebben die van belang zijn bij schizofrenie. KYNA is met name een antagonist van de α7-nicotine- en NMDA-glutamaatreceptoren. Disfuncties van deze receptoren zijn in verband gebracht met de cognitieve stoornissen en symptoommanifestaties die worden waargenomen bij mensen met schizofrenie. Het doel van het voorgestelde project is het onderzoeken van de impact van verhoogde hersen-KYNA op de uitvoering van cognitieve taken en gerelateerde neuroimaging-maatregelen bij mensen met DSM-5 / DSM-IV-TR-patiënten met schizofrenie, schizofreniforme of schizoaffectieve stoornis en gezonde controles. Daarnaast zullen de onderzoekers secundair de relatie onderzoeken tussen perifere ontstekingsmarkers en glucocorticoïde niveaus als onderdeel van de HPA-stressas om relaties te onderzoeken en te verschuiven naar een Type 2 immuunrespons bij schizofrenie. Met behulp van tryptofaanbelasting om de KYNA-waarden te verhogen, zal de studie de hypothese testen, gebaseerd op aanvullende voorbereidende studies bij knaagdieren, dat ziektegerelateerde cognitieve stoornissen bij mensen met schizofrenie bij voorkeur vatbaar zijn voor (verdere) verhogingen van de KYNA-waarden.
De onderzoekers veronderstellen dat door tryptofaan geïnduceerde verhogingen van de KYNA-niveaus in de hersenen: 1) de prestaties op het gebied van verbaal en visueel geheugen, aandacht, werkgeheugen en verwerkingssnelheid acuut zullen verminderen bij mensen met schizofrenie; 2) dorsolateraal-hippocampale activatie en connectiviteit veranderen, wat ten grondslag ligt aan de uitvoering van de relationele geheugentaak; en 3) mPFC MRS-metingen van glutamaat verlagen, in overeenstemming met preklinische microdialysegegevens. In een verkennend kader veronderstellen de onderzoekers dat verhoogde KYNA-niveaus in de hersenen de standaardnetwerkactivering en -connectiviteit veranderen, een effect dat kan worden gemedieerd door de werking van KYNA op α7-nicotine- en / of NMDA-receptoren. De onderzoekers zullen ook onderzoeken in hoeverre perifere metingen van cytokine en HPA-as verband houden met het effect van door tryptofaan geïnduceerde verhoogde KYNA-niveaus op cognitieve prestaties en fMRI- en MRS-metingen. Vergelijkingen met resultaten van gezonde controles zullen bepalen of deelnemers met schizofrenie een afwijkende of overdreven reactie hebben op verhoogde KYNA-niveaus.
Financieringsinformatie:
Gefinancierd door het National Institute of Mental Health (NIMH)
Subsidienummer - 1P50MH103222-01
Hoofdonderzoeker - Robert Schwarcz, PhD
Projecttitel - Kynurenic Acid en cognitieve afwijkingen bij schizofrenie
Volledige naam programmamedewerker - Steven Zalcamn
Naam externe organisatie # - Universiteit van Maryland, Baltimore
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Maryland
-
Catonsville, Maryland, Verenigde Staten, 21228
- Maryland Psychiatric Research Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria (Schizofrenie:
- Mannen en vrouwen tussen de 18 en 55 jaar
- Voldoet aan de DSM-IV-TR/DSM-5-criteria voor schizofrenie, schizoaffectieve stoornis of schizofreniforme stoornis
- Voorschrift van antipsychotische medicatie gedurende ten minste 60 dagen en constante dosis gedurende 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (eerste of tweede generatie antipsychotica toegestaan)
- Vrouwen moeten in de eerste helft van hun menstruatiecyclus zijn op het moment van de 2 challenge-bezoeken
Inclusiecriteria (gezonde controles):
- Mannen en vrouwen tussen de 18 en 55 jaar
- Geen DSM-IV-TR/DSM-5 as I-stoornis (gedocumenteerd door SCID)
- Vrouwen moeten in de eerste helft van hun menstruatiecyclus zijn op het moment van de 2 challenge-bezoeken
Uitsluitingscriteria:
- DSM-IV-TR/DSM-5 middelenmisbruik in de afgelopen maand of middelenafhankelijkheid in de afgelopen 6 maanden (gedocumenteerd door SCID)
- Totale score Calgary Depression Scale ≥ 10 bij baseline
- Huidige roker (verlopen CO ≥ 10 ppm)
- Huidig gebruik van nicotinevervangende therapie of andere nicotineproducten
- Zwangerschap of borstvoeding
- Postmenopauzale vrouwen worden niet opgenomen vanwege veranderingen in de expressie van de HPA-as en hormonale effecten op de cognitie. Bij vrouwen ouder dan 45 jaar zal de overgangsstatus klinisch worden beoordeeld
- Overmatige zelfgerapporteerde dagelijkse inname van cafeïne, gedefinieerd als inname van meer dan 1000 mg of het equivalent van 8 koppen koffie
- Actieve aandoeningen waarvan is gemeld dat ze het metabolisme van tryptofaan beïnvloeden of de absorptie verstoren, worden uitgesloten (acute intermitterende porfyrie, coeliakie, de ziekte van Crohn, prikkelbaredarmsyndroom).
- Geschiedenis van een organische hersenaandoening; mentale retardatie; of een medische aandoening, waarvan de pathologie of behandeling de cognitie kan veranderen
- Claustrofobie
- Metaal in lichaam dat MR-beeldvorming zal verstoren
- Behandeling met monoamineoxidaseremmers, medicijnen tegen migrainehoofdpijn (triptanen) en dextromethorfan
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Crossover-opdracht
- Masker: Verdrievoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Ander: Gezonde controles
Alle deelnemers krijgen zowel 6 g tryptofaan met een tussenpoos van ten minste twee weken op tijdstip nul van de 7 uur durende bezoeken 2 en 3, en krijgen ook Placebo, een vloeibare drank zonder tryptofaan.
6 mg met een tussenpoos van ten minste twee weken op tijdstip nul van de 7 uur durende bezoeken 2 en 3.
De volgorde waarin deelnemers placebo of tryptofaan krijgen, wordt gerandomiseerd (dwz.
placebo eerste studiebezoekdag tryptofaan op tweede studiedag, of tryptofaan op eerste studiedag en placebo op tweede studiedag)
|
|
|
Ander: Aan schizofrenie gerelateerde aandoeningen
Alle deelnemers krijgen zowel 6 g tryptofaan met een tussenpoos van ten minste twee weken op tijdstip nul van de 7 uur durende bezoeken 2 en 3, en krijgen ook Placebo, een vloeibare drank zonder tryptofaan.
6 mg met een tussenpoos van ten minste twee weken op tijdstip nul van de 7 uur durende bezoeken 2 en 3.
De volgorde waarin deelnemers placebo of tryptofaan krijgen, wordt gerandomiseerd (dwz.
placebo eerste studiebezoekdag tryptofaan op tweede studiedag, of tryptofaan op eerste studiedag en placebo op tweede studiedag)
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering in verbale geheugenscores van basislijn tot 4 uur na behandeling
Tijdsspanne: De volgorde waarin de deelnemers ofwel de tryptofaan ofwel de placebo kregen, was gerandomiseerd. De HVLT werd 90 minuten vóór de behandeling en 4 uur na de behandeling toegediend. Er zaten minimaal twee weken tussen de challenge dagen.
|
De volgende beoordeling werd gebruikt om de uitkomstmaat te beoordelen: de Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R).
HVLT-totaalscores variëren van 0 tot 36.
Om groepsvergelijkingen uit te voeren, worden de ruwe HVLT-totaalscores omgezet in een t-score (bereik: -10 tot 80).
De gemiddelde t-scores voor elke aandoening staan hieronder (zie tabel met uitkomstmaten).
Hogere scores staan voor betere prestaties.
De deelnemers voerden dezelfde taak uit vóór en na de behandeling met tryptofaan en opnieuw met placebo (2 weken tussen de condities).
Veranderingen in scores voor en na de behandeling werden vergeleken tussen de tryptofaan- en placebocondities.
|
De volgorde waarin de deelnemers ofwel de tryptofaan ofwel de placebo kregen, was gerandomiseerd. De HVLT werd 90 minuten vóór de behandeling en 4 uur na de behandeling toegediend. Er zaten minimaal twee weken tussen de challenge dagen.
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Robert W Buchanan, M.D., University of Maryland, Baltimore
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Geschat)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- HP-00057861
- 1P50MH103222-01 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .