Tryptofan MRI u osób ze schizofrenią i zdrowych kontroli

Pojawiają się dowody sugerujące, że zaburzenia szlaku kynureniny mogą być związane z patofizjologią schizofrenii. Kilka badań pośmiertnych udokumentowało specyficzne nieprawidłowości w szlaku kinureninowym, w tym zwiększone poziomy kinureniny i kwasu kinureninowego (KYNA) w korze przedczołowej osób ze schizofrenią (1-4). Zwiększone poziomy kinureniny i KYNA zaobserwowano również w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) osób z tą chorobą (5). Ponadto badania pośmiertne udokumentowały zmiany w kluczowych enzymach, w tym zwiększoną ekspresję 2,3-dioksygenazy tryptofanu (2, 6) (TDO), która przekształca tryptofan w kinureninę, oraz zmniejszoną aktywność 3-monooksygenazy kinureniny (KMO) (4), co może zmienić metabolizm w kierunku zwiększonego tworzenia KYNA. Wreszcie, wiele badań genetycznych wykazało udział szlaku KYNA w tej chorobie. Wonodi i in. (7) stwierdzili obniżoną ekspresję genu KMO w przednim polu oka u osób ze schizofrenią, a Holtze i in. (8) niedawno donieśli o związku między poziomami KYNA w KMO SNP i płynie mózgowo-rdzeniowym. Warto zauważyć, że chociaż dokładny mechanizm leżący u podstaw upośledzenia KP u osób ze schizofrenią jest nieznany, w grę wchodzą mechanizmy immunologiczne i stresowe (7,9).

Podwyższona KYNA może mieć szereg niekorzystnych następstw, które mają znaczenie w schizofrenii. W szczególności KYNA jest antagonistą receptorów nikotynowych α7 i glutaminianu NMDA. Dysfunkcje tych receptorów powiązano z zaburzeniami poznawczymi i objawami obserwowanymi u osób ze schizofrenią. Celem proponowanego projektu jest zbadanie wpływu zwiększonej KYNA mózgu na wykonywanie zadań poznawczych i związanych z tym pomiarów neuroobrazowych u osób ze schizofrenią DSM-5/DSM-IV-TR, pacjentów z zaburzeniami schizofrenopodobnymi lub schizoafektywnymi oraz zdrowych osób z grupy kontrolnej. Ponadto badacze będą wtórnie badać związek obwodowych markerów zapalnych i poziomów glukokortykoidów jako część osi stresu HPA, aby zbadać zależności i przesunąć się do odpowiedzi immunologicznej typu 2 w schizofrenii. Wykorzystując ładowanie tryptofanem w celu zwiększenia poziomu KYNA, badanie przetestuje hipotezę, opartą na uzupełniających badaniach wstępnych na gryzoniach, że związane z chorobą deficyty poznawcze u osób ze schizofrenią są preferencyjnie podatne na (dalszy) wzrost poziomu KYNA.

Badacze wysuwają hipotezę, że wywołane tryptofanem podwyższenie poziomu KYNA w mózgu: 1) ostro upośledza wydajność pamięci werbalnej i wzrokowej, uwagi, pamięci roboczej i szybkości przetwarzania u osób ze schizofrenią; 2) zmienić aktywację i łączność grzbietowo-boczną hipokampa, która leży u podstaw wykonywania zadania związanego z pamięcią relacyjną; oraz 3) zmniejszyć pomiary mPFC MRS glutaminianu, zgodnie z przedklinicznymi danymi z mikrodializy. W ramach eksploracyjnych badacze postawili hipotezę, że zwiększone poziomy KYNA w mózgu zmieniają domyślną aktywację i łączność sieci, efekt, w którym może pośredniczyć działanie KYNA na receptory nikotynowe α7 i / lub NMDA. Badacze zbadają również, w jakim stopniu pomiary obwodowe osi cytokin i HPA są powiązane z wpływem podwyższonego poziomu KYNA indukowanego tryptofanem na funkcje poznawcze oraz pomiary fMRI i MRS. Porównania z wynikami zdrowych osób kontrolnych określą, czy uczestnicy ze schizofrenią mają nieprawidłową lub przesadną reakcję na podwyższone poziomy KYNA.

Informacje o finansowaniu:

Finansowane przez Narodowy Instytut Zdrowia Psychicznego (NIMH)

Numer grantu- 1P50MH103222-01

Kierownik badań – dr Robert Schwarcz

Tytuł projektu – Kwas kinurenowy i zaburzenia poznawcze w schizofrenii

Pełne imię i nazwisko oficera programowego — Steven Zalcamn

Zewnętrzna nazwa organizacji — University of Maryland, Baltimore