IDH1変異を有する神経膠腫を含む進行性固形腫瘍の被験者における経口投与されたAG-120の研究

主な採用基準:

1. 用量漸増

   1. 被験者は、組織学的または細胞学的に確認された、神経膠腫を含むIDH1遺伝子変異進行性固形腫瘍を持っている必要があり、標準治療後に再発または進行したか、標準治療に反応しませんでした。
   2. -被験者は、神経膠腫のない被験者の場合はRECIST v1.1によって、または神経膠腫のある被験者の場合はRANO基準によって評価可能な疾患を持っている必要があります。

2. 用量拡大：胆管癌

   1. 被験者は、IDH1遺伝子変異胆管癌ステージII、III、またはIV（肝内、肝外および肺門周囲）の組織学的に確認された診断を受けており、治癒的切除、移植、または切除療法の対象外である必要があります。 混合組織型の腫瘍は許可されません。
   2. 胆管癌の被験者は、ゲムシタビンベースのレジメンに従って進行している必要があります。
   3. 胆管癌の被験者は、以前に放射線、化学塞栓術、放射線塞栓術、または他の局所切除手順で治療されていない少なくとも1つの部位に、X線撮影で測定可能な疾患を持っている必要があります。以前に治療された病変内または隣接する腫瘍進行の新しい領域は、放射線科医によって明確に測定可能であれば許容されます。

3. 用量拡大：軟骨肉腫

   a. -被験者はIDH1遺伝子変異軟骨肉腫を持っている必要があります 局所進行または転移性であり、完全な外科的切除に適していません。

4. 用量拡大：非増強神経膠腫

   1. -被験者は、MRIでのみ増強されない進行性神経膠腫を持っている必要があります。
   2. 神経膠腫の進行は 12 か月以内に発生している必要があります。
   3. -被験者は、少なくとも3回前のフルセットのスキャン（スクリーニングを含まない）が利用可能である必要があり、それぞれが2D T2強調画像、3D T2 強調画像、または FLAIR。
   4. -被験者は、登録後6か月以内に以前の手術（生検が許可されている）または放射線療法を受けてはなりません。

5. 用量拡大：胆管癌、軟骨肉腫、または非増強神経膠腫コホートにそうでなければ適格でない固形腫瘍

   1. -従来の治療法に抵抗性のIDH1遺伝子変異固形腫瘍、または対象が従来の治療法に耐えられない
   2. 被験者は、以前に放射線、化学塞栓術、放射線塞栓術、またはその他の局所切除手順で治療されていない少なくとも1つの部位に、X線撮影で測定可能な疾患を持っている必要があります。以前に治療された病変内または隣接する腫瘍進行の新しい領域は、放射線科医によって明確に測定可能であれば許容されます。
6. -被験者は18歳以上でなければなりません。
7. -被験者は、ローカルテスト評価に基づいて IDH1 遺伝子変異疾患を記録している必要があります。 （集中テストは遡及的に実施されます。）
8. 被験者は、研究中の一連の末梢血サンプリング、尿サンプリング、および生検に順応しなければなりません。
9. -被験者はインフォームドコンセントを理解し、喜んで署名することができなければなりません。 サイトおよび/またはサイトの治験審査委員会（IRB）/独立倫理委員会（IEC）に受け入れられ、承認された場合、法的に権限を与えられた代表者は、そうでなければインフォームドコンセントを提供できない被験者に代わって同意することができます。
10. 被験者はECOG PSが0〜1である必要があります。
11. -被験者は、3か月以上の生存が期待されている必要があります。

12. 被験者は、以下によって証明されるように、適切な骨髄機能を持っている必要があります。

    1. -絶対好中球数≧1.5×109 / L;
    2. -ヘモグロビン> 9 g / dL（被験者はこのレベルまで輸血が許可されています）
    3. 血小板≧75×109/L。

13. 被験者は、以下によって証明されるように、適切な肝機能を持っている必要があります。

    1. -血清総ビリルビン≤1.5×正常上限（ULN）、ただし、メディカルモニターによる承認後のギルバート病または疾患の関与が原因であると見なされない限り;
    2. -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT)、およびアルカリホスファターゼ (ALP) ≤2.5 × ULN。 骨転移および/または疾患関連の肝臓または胆道の関与が疑われる被験者の場合、ALPは≤5×ULNでなければなりません。

14. -被験者は、以下によって証明されるように、適切な腎機能を持っている必要があります。

    a.血清クレアチニン≦2.0 × ULN OR b. -Cockcroft-Gault糸球体濾過率（GFR）推定に基づくクレアチニンクリアランス> 40 mL /分：（140 - 年齢）×（体重kg）×（女性の場合は0.85）/72×血清クレアチニン

15. 被験者は、以前の手術、放射線療法、またはがんの治療を目的としたその他の治療の臨床的に関連する毒性効果から回復する必要があります。 (例えば、以前の化学療法によるグレード 1 の毒性または安定したグレード 2 の末梢神経障害を有する被験者は、メディカルモニターの承認を得て許可されます。)
16. 生殖能力のある女性被験者は、治験薬を開始する前に、医学的に管理された妊娠検査を受けることに同意する必要があります。 最初の妊娠検査は、スクリーニング時（最初の治験薬投与の7日以内）、および最初の治験薬投与の日に実施され、投与前に陰性が確認されます。 生殖能力のある被験者は、性的に成熟した女性で、子宮摘出術、両側卵巣摘出術または卵管閉塞を受けていないか、自然に閉経後になっていない (つまり、月経がまったくない) 少なくとも 24 か月間 (つまり、月経がない) と定義されます。連続する 24 か月の任意の時点での月経）。 -生殖能力のある女性、および生殖能力のある女性であるパー​​トナーを持つ肥沃な男性は、性交を控えるか、インフォームドコンセントを与えた時点から2つの非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。研究中および90日間AG-120の最後の投与後の（女性および男性）。 避妊の非常に効果的な形態は、ホルモン経口避妊薬、注射剤、パッチ、子宮内避妊器具、二重バリア法 (合成コンドーム、横隔膜、または殺精子フォーム、クリーム、またはゲルを備えた子宮頸部キャップなど)、または男性パートナーの滅菌として定義されます。

除外基準:

1. -全身抗がん療法または放射線療法を受けた被験者 治験薬投与の初日の21日未満。
2. -治験薬投与の初日の14日未満前に治験薬を受け取った被験者。 さらに、AG-120 の初回投与は、治験薬の半減期が 5 回以上経過する前に行うべきではありません。
3. -次の敏感なシトクロムP450（CYP）3A4基質薬を服用している被験者は、登録前に他の薬に移すことができない限り、研究から除外されます：アルフェンタニル、アプレピタント、ブデソニド、ブスピロン、コニバプタン、ダリフェナシン、ダルナビル、ドロネダロン、エレトリプタン、エプレレノン、フェロジピン、インジナビル、フルチカゾン、ロピナビル、ロバスタチン、ルラシドン、マラビロク、ミダゾラム、ニソルジピン、クエチアピン、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、トルバプタン、チプラナビル、トリアゾラム、チカグレロール、バルデナフィル、および/またはCYP2B6基質：ブプロピオン、エファビレンツ。
4. -次のP-糖タンパク質（P-gp）トランスポーターに敏感な基質薬を服用している被験者は、登録前に他の薬に移すことができない限り、研究から除外されます：アリスキレン、アンブリセンタン、コルヒチン、ダビガトランエテキシレート、ジゴキシン、フェキソフェナジン、マラビロック、ポサコナゾール、ラノラジン、サクサグリプチン、シタグリプチン、タリノロール、およびトルバプタン。
5. -治癒の可能性がある抗がん療法が利用できる被験者。
6. -妊娠中または授乳中の被験者。
7. -抗感染症治療を必要とする活動性の重度の感染症を患っている被験者、またはスクリーニング訪問中または治験薬投与の初日に原因不明の38.5°Cを超える被験者（治験責任医師の裁量により、腫瘍熱の被験者が登録される場合があります）。
8. -AG-120の成分のいずれかに対する過敏症が知られている被験者。
9. -ニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスIIIまたはIVのうっ血性心不全、または心エコー図（ECHO）またはマルチゲート取得（MUGA）スキャンによるLVEFが40％未満の被験者 C1D1の約28日以内。
10. -過去6か月以内に心筋梗塞の病歴がある被験者。
11. -既知の不安定または制御不能な狭心症のある被験者。
12. -重度および/または制御不能な心室性不整脈の既往歴がある被験者。
13. -心拍数補正QT（QTc）間隔が450ミリ秒以上の被験者、またはQT延長または不整脈イベントのリスクを高める他の要因（例：心不全、低カリウム血症、長QT間隔症候群の家族歴）。 右脚ブロックがあり、QTc間隔が延長している被験者は、含める可能性があるかどうかメディカルモニターによって確認する必要があります。
14. -QT間隔を延長することが知られている薬を服用している被験者（セクション9.11.3を参照）。
15. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または活動性B型またはC型肝炎に感染していることがわかっている被験者。
16. -インフォームドコンセントに署名する、協力する、または研究に参加する被験者の能力を妨げる可能性が高いと治験責任医師が判断した、その他の医学的または心理的状態の被験者。
17. -既知の嚥下障害、短腸症候群、胃不全麻痺、または経口投与される薬物の摂取または消化管吸収を制限するその他の状態の被験者。
18. -未治療、症候性、または症状を制御するための治療が必要な脳転移のある被験者;または放射線、手術、またはその他の治療（症状をコントロールするために使用されるものを含む）を最初の投与から 2 か月以内に行う。 -スクリーニングMRIの5日前に安定したステロイド投薬計画を行っている神経膠腫の被験者は、メディカルモニターの承認を得て登録することが許可される場合があります。
19. -グレード4の星状細胞腫の病歴を持つ被験者（被験者にのみ適用可能 用量拡張非増強神経膠腫コホートに登録された）。