Studie zu oral verabreichtem AG-120 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, einschließlich Gliom, mit einer IDH1-Mutation

Wichtige Einschlusskriterien:

1. Dosissteigerung

   1. Die Probanden müssen histologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene feste Tumore mit IDH1-Gen-Mutation, einschließlich Gliom, haben, die nach der Standardtherapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten sind oder die nicht auf die Standardtherapie angesprochen haben.
   2. Die Probanden müssen eine auswertbare Krankheit nach RECIST v1.1 für Probanden ohne Gliom oder nach RANO-Kriterien für Probanden mit Gliom haben.

2. Dosiserweiterung: Cholangiokarzinom

   1. Die Probanden müssen eine histologisch bestätigte Diagnose eines IDH1-Gen-mutierten Cholangiokarzinoms im Stadium II, III oder IV (intrahepatisch, extrahepatisch und perihilär) haben, das nicht für eine kurative Resektion, Transplantation oder ablative Therapien geeignet ist. Tumore mit gemischter Histologie sind nicht erlaubt.
   2. Patienten mit Cholangiokarzinom müssen nach einer Gemcitabin-basierten Behandlung fortgeschritten sein.
   3. Cholangiokarzinom-Patienten müssen eine radiologisch messbare Erkrankung an mindestens einer Stelle haben, die zuvor nicht mit Bestrahlung, Chemoembolisation, Radioembolisation oder anderen lokalen ablativen Verfahren behandelt wurde; Ein neuer Bereich mit Tumorprogression innerhalb oder neben einer zuvor behandelten Läsion ist akzeptabel, wenn dies für einen Radiologen eindeutig messbar ist.

3. Dosiserweiterung: Chondrosarkom

   a. Die Probanden müssen ein IDH1-Gen-mutiertes Chondrosarkom haben, das entweder lokal fortgeschritten oder metastasiert ist und einer vollständigen chirurgischen Exzision nicht zugänglich ist.

4. Dosiserweiterung: Gliom nicht verstärkend

   1. Die Probanden müssen ein progressives Gliom haben, das sich im MRT nur nicht verbessert.
   2. Das Fortschreiten des Glioms muss über 12 Monate oder weniger stattgefunden haben.
   3. Das Subjekt muss über mindestens 3 vorherige vollständige Scansätze (ohne Screening) verfügen, die jeweils um mindestens 2 Monate mit einer Schichtdicke von weniger als oder gleich 5 mm und einem Abstand zwischen den Schichten von bis zu 1 mm getrennt sind entweder 2D T2-gewichtetes Bild, 3D T2-gewichtetes Bild oder FLAIR.
   4. Die Probanden dürfen sich innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung keiner vorherigen Operation (Biopsie erlaubt) oder Strahlentherapie unterzogen haben.

5. Dosiserweiterung: Solide Tumoren, die ansonsten nicht für die Cholangiokarzinom-, Chondrosarkom- oder nicht-anreichernden Gliom-Kohorten geeignet sind

   1. IDH1-Gen-mutierte solide Tumore, die gegenüber einer konventionellen Therapie refraktär sind, oder das Subjekt verträgt die konventionelle Therapie nicht
   2. Die Probanden müssen eine radiologisch messbare Krankheit an mindestens einer Stelle haben, die zuvor nicht mit Bestrahlung, Chemoembolisation, Radioembolisation oder anderen lokalen ablativen Verfahren behandelt wurde; Ein neuer Bereich mit Tumorprogression innerhalb oder neben einer zuvor behandelten Läsion ist akzeptabel, wenn dies für einen Radiologen eindeutig messbar ist.
6. Das Subjekt muss ≥ 18 Jahre alt sein.
7. Die Probanden müssen eine dokumentierte IDH1-Gen-mutierte Krankheit basierend auf einer lokalen Testauswertung haben. (Zentrale Tests werden rückwirkend durchgeführt.)
8. Die Probanden müssen während der Studie für serielle periphere Blutproben, Urinproben und Biopsien zugänglich sein.
9. Das Subjekt muss in der Lage sein, eine informierte Zustimmung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen. Ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter kann im Namen eines Probanden, der ansonsten nicht in der Lage ist, eine informierte Einwilligung zu erteilen, zustimmen, wenn dies für den Standort und/oder das Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) des Standorts akzeptabel und genehmigt ist.
10. Die Probanden müssen einen ECOG PS von 0 bis 1 haben.
11. Die Probanden müssen eine erwartete Überlebenszeit von ≥ 3 Monaten haben.

12. Die Probanden müssen über eine ausreichende Knochenmarkfunktion verfügen, wie nachgewiesen durch:

    1. Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 × 109/l;
    2. Hämoglobin >9 g/dL (Probanden dürfen bis zu diesem Wert transfundiert werden)
    3. Blutplättchen ≥ 75 × 109/l.

13. Die Probanden müssen eine angemessene Leberfunktion haben, wie nachgewiesen durch:

    1. Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern nicht aufgrund von Gilbert-Krankheit oder Krankheitsbeteiligung nach Genehmigung durch den medizinischen Monitor in Betracht gezogen;
    2. Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤2,5 × ULN. Bei Patienten mit Knochenmetastasen und/oder Verdacht auf eine krankheitsbedingte Leber- oder Gallenbeteiligung muss ALP ≤5 × ULN sein.

14. Die Probanden müssen über eine angemessene Nierenfunktion verfügen, wie nachgewiesen durch:

    a. Serumkreatinin ≤ 2,0 × ULN ODER b. Kreatinin-Clearance > 40 ml/min, basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) nach Cockcroft-Gault: (140 – Alter) x (Gewicht in kg) x (0,85 bei Frauen)/72 x Serumkreatinin

15. Die Probanden müssen sich von allen klinisch relevanten toxischen Wirkungen einer früheren Operation, Strahlentherapie oder anderen Therapie zur Behandlung von Krebs erholt haben. (Zum Beispiel sind Probanden mit Resttoxizität Grad 1 oder stabiler peripherer Neuropathie Grad 2 aufgrund einer vorherigen Chemotherapie mit Genehmigung des medizinischen Monitors erlaubt.)
16. Weibliche Probanden mit reproduktivem Potenzial müssen zustimmen, sich einem medizinisch überwachten Schwangerschaftstest zu unterziehen, bevor sie mit dem Studienmedikament beginnen. Der erste Schwangerschaftstest wird beim Screening (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments) und am Tag der ersten Verabreichung des Studienmedikaments durchgeführt und vor der Dosierung als negativ bestätigt. Probanden mit reproduktivem Potenzial sind definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie, bilateralen Ovarektomie oder Tubenverschluss unterzogen haben oder die seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d. h. die überhaupt keine Menstruation hatten) (d. h Menstruation zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten). Frauen im gebärfähigen Alter sowie fruchtbare Männer mit gebärfähigen weiblichen Partnern müssen ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung, während der Studie und für 90 Tage zustimmen, auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden (Frauen und Männer) nach der letzten Dosis von AG-120. Eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung ist definiert als hormonelle orale Kontrazeptiva, Injektionen, Pflaster, Intrauterinpessar, Doppelbarrieremethode (z. B. synthetische Kondome, Diaphragma oder Portiokappe mit spermizidem Schaum, Creme oder Gel) oder Sterilisation des männlichen Partners.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden, die eine systemische Krebstherapie oder Strahlentherapie <21 Tage vor ihrem ersten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments erhalten haben.
2. Probanden, die ein Prüfpräparat <14 Tage vor ihrem ersten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments erhalten haben. Darüber hinaus sollte die erste Dosis von AG-120 nicht verabreicht werden, bevor ein Zeitraum von ≥5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats verstrichen ist.
3. Probanden, die die folgenden empfindlichen Cytochrom P450 (CYP) 3A4-Substrat-Medikamente einnehmen, sind von der Studie ausgeschlossen, es sei denn, sie können vor der Aufnahme auf andere Medikamente umgestellt werden: Alfentanil, Aprepitant, Budesonid, Buspiron, Conivaptan, Darifenacin, Darunavir, Dronedaron, Eletriptan, Eplerenon, Felodipin, Indinavir, Fluticason, Lopinavir, Lovastatin, Lurasidon, Maraviroc, Midazolam, Nisoldipin, Quetiapin, Saquinavir, Sildenafil, Simvastatin, Tolvaptan, Tipranavir, Triazolam, Ticagrelor, Vardenafil und/oder die CYP2B6-Substrate: Bupropion, Efavirenz.
4. Probanden, die die folgenden P-Glykoprotein (P-gp)-Transporter-empfindlichen Substratmedikamente einnehmen, sind von der Studie ausgeschlossen, es sei denn, sie können vor der Aufnahme auf andere Medikamente umgestellt werden: Aliskiren, Ambrisentan, Colchicin, Dabigatranetexilat, Digoxin, Fexofenadin, Maraviroc, Posaconazol B. Ranolazin, Saxagliptin, Sitagliptin, Talinolol und Tolvaptan.
5. Patienten, für die eine potenziell kurative Krebstherapie verfügbar ist.
6. Probanden, die schwanger sind oder stillen.
7. Probanden mit einer aktiven schweren Infektion, die eine antiinfektiöse Therapie erforderte, oder mit ungeklärtem Fieber > 38,5 °C während Screening-Besuchen oder am ersten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments (nach Ermessen des Prüfarztes können Probanden mit Tumorfieber aufgenommen werden).
8. Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von AG-120.
9. Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV oder LVEF <40 % durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan innerhalb von etwa 28 Tagen nach C1D1.
10. Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 6 Monate.
11. Patienten mit bekannter instabiler oder unkontrollierter Angina pectoris.
12. Patienten mit bekannter Vorgeschichte schwerer und/oder unkontrollierter ventrikulärer Arrhythmien.
13. Patienten mit einem herzfrequenzkorrigierten QT (QTc)-Intervall ≥ 450 ms oder mit anderen Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familienanamnese mit langem QT-Intervall-Syndrom). Patienten mit Rechtsschenkelblock und einem verlängerten QTc-Intervall sollten vom medizinischen Monitor auf eine mögliche Aufnahme überprüft werden.
14. Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 9.11.3).
15. Personen mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktiver Hepatitis B oder C.
16. Probanden mit einem anderen medizinischen oder psychologischen Zustand, der nach Ansicht des Ermittlers wahrscheinlich die Fähigkeit eines Probanden beeinträchtigt, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen, zu kooperieren oder an der Studie teilzunehmen.
17. Probanden mit bekannter Dysphagie, Kurzdarmsyndrom, Gastroparese oder anderen Erkrankungen, die die Einnahme oder gastrointestinale Resorption von oral verabreichten Arzneimitteln einschränken.
18. Patienten mit Hirnmetastasen, die unbehandelt oder symptomatisch sind oder eine Therapie zur Kontrolle der Symptome benötigen; oder jede Bestrahlung, Operation oder andere Therapie, einschließlich solcher zur Kontrolle der Symptome, innerhalb von 2 Monaten nach der ersten Dosis. Patienten mit Gliom, die 5 Tage vor dem Screening-MRT ein stabiles Steroid-Dosierungsschema erhalten, können mit Genehmigung des medizinischen Monitors zugelassen werden.
19. Patienten mit Astrozytom Grad 4 in der Vorgeschichte (gilt nur für Patienten, die in die Dosisexpansions-Kohorte mit nicht anreicherndem Gliom aufgenommen wurden).