Étude de l'AG-120 administré par voie orale chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées, y compris un gliome, avec une mutation IDH1

Critères d'inclusion clés :

1. Escalade de dose

   1. Les sujets doivent avoir des tumeurs solides avancées avec mutation du gène IDH1 confirmées histologiquement ou cytologiquement, y compris le gliome, qui ont récidivé ou progressé après un traitement standard, ou qui n'ont pas répondu au traitement standard.
   2. Les sujets doivent avoir une maladie évaluable selon RECIST v1.1 pour les sujets sans gliome ou selon les critères RANO pour les sujets atteints de gliome.

2. Extension de dose : cholangiocarcinome

   1. - Les sujets doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé de cholangiocarcinome muté par le gène IDH1 de stade II, III ou IV (intra-hépatique, extra-hépatique et périhilaire) qui n'est pas éligible pour une résection curative, une transplantation ou des thérapies ablatives. Les tumeurs d'histologie mixte ne sont pas autorisées.
   2. Les sujets atteints de cholangiocarcinome doivent avoir progressé après un régime à base de gemcitabine.
   3. Les sujets atteints de cholangiocarcinome doivent avoir une maladie radiographiquement mesurable dans au moins un site non traité auparavant par radiothérapie, chimioembolisation, radioembolisation ou autres procédures ablatives locales ; une nouvelle zone de progression tumorale à l'intérieur ou à côté d'une lésion précédemment traitée, si elle est clairement mesurable par un radiologue, est acceptable.

3. Extension de dose : Chondrosarcome

   un. Les sujets doivent avoir un chondrosarcome muté par le gène IDH1 qui est soit localement avancé ou métastatique et ne se prête pas à une excision chirurgicale complète.

4. Extension de dose : gliome non rehaussé

   1. Les sujets doivent avoir un gliome progressif qui est uniquement non rehaussé à l'IRM.
   2. La progression du gliome doit s'être produite sur 12 mois ou moins.
   3. Le sujet doit disposer d'au moins 3 séries complètes d'analyses antérieures (sans compter le dépistage), chacune séparée d'au moins 2 mois avec une épaisseur de tranche inférieure ou égale à 5 mm et un écart entre les tranches allant jusqu'à 1 mm sur l'une ou l'autre image pondérée T2 2D, 3D Image pondérée T2, ou FLAIR.
   4. Les sujets ne doivent pas avoir subi d'intervention chirurgicale (biopsie autorisée) ou de radiothérapie dans les 6 mois suivant l'inscription.

5. Extension de dose : tumeurs solides autrement non éligibles pour les cohortes de cholangiocarcinome, de chondrosarcome ou de gliome non rehaussé

   1. Tumeurs solides mutées par le gène IDH1 réfractaires à la thérapie conventionnelle ou le sujet ne tolère pas la thérapie conventionnelle
   2. - Les sujets doivent avoir une maladie radiographiquement mesurable dans au moins un site non précédemment traité par radiothérapie, chimioembolisation, radioembolisation ou autres procédures ablatives locales ; une nouvelle zone de progression tumorale à l'intérieur ou à côté d'une lésion précédemment traitée, si elle est clairement mesurable par un radiologue, est acceptable.
6. Le sujet doit être âgé de ≥ 18 ans.
7. Les sujets doivent avoir documenté une maladie à mutation du gène IDH1 sur la base d'une évaluation de test locale. (Les tests centralisés seront effectués rétrospectivement.)
8. Les sujets doivent être disposés à effectuer des prélèvements sanguins périphériques en série, des prélèvements d'urine et des biopsies pendant l'étude.
9. Le sujet doit être capable de comprendre et disposé à signer un consentement éclairé. Un représentant légalement autorisé peut donner son consentement au nom d'un sujet autrement incapable de fournir un consentement éclairé, s'il est acceptable et approuvé par le site et/ou le comité d'examen institutionnel (IRB)/comité d'éthique indépendant (CEI) du site.
10. Les sujets doivent avoir un ECOG PS de 0 à 1.
11. Les sujets doivent avoir une survie attendue de ≥ 3 mois.

12. Les sujets doivent avoir une fonction adéquate de la moelle osseuse, comme en témoignent :

    1. Numération absolue des neutrophiles ≥1,5 ×109/L ;
    2. Hémoglobine> 9 g / dL (les sujets sont autorisés à être transfusés à ce niveau)
    3. Plaquettes ≥ 75 × 109/L.

13. Les sujets doivent avoir une fonction hépatique adéquate, comme en témoignent :

    1. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), sauf en cas de maladie de Gilbert ou d'implication de la maladie après approbation par le moniteur médical ;
    2. Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × LSN. Pour les sujets présentant des métastases osseuses et/ou une atteinte hépatique ou biliaire suspectée liée à la maladie, l'ALP doit être ≤ 5 × LSN.

14. Les sujets doivent avoir une fonction rénale adéquate, comme en témoignent :

    un. Créatinine sérique ≤ 2,0 × LSN OU b. Clairance de la créatinine > 40 ml/min basée sur l'estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) de Cockcroft-Gault : (140 - Âge) x (poids en kg) x (0,85 si femme)/72 x créatinine sérique

15. Les sujets doivent être guéris de tout effet toxique cliniquement pertinent de toute intervention chirurgicale, radiothérapie ou autre thérapie antérieure destinée au traitement du cancer. (Par exemple, les sujets présentant une toxicité résiduelle de grade 1 ou une neuropathie périphérique stable de grade 2 due à une chimiothérapie antérieure sont autorisés avec l'approbation du moniteur médical.)
16. Les sujets féminins ayant un potentiel de reproduction doivent accepter de subir un test de grossesse médicalement supervisé avant de commencer le médicament à l'étude. Le premier test de grossesse sera effectué lors de la sélection (dans les 7 jours précédant la première administration du médicament à l'étude) et le jour de la première administration du médicament à l'étude et confirmé négatif avant l'administration. Les sujets ayant un potentiel de procréation sont définis comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie, d'ovariectomie bilatérale ou d'occlusion des trompes ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées (c'est-à-dire qui n'ont pas eu de règles du tout) pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qui ont eu menstruations à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents). Les femmes en âge de procréer, ainsi que les hommes fertiles dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer, doivent accepter de s'abstenir de rapports sexuels ou d'utiliser deux formes de contraception hautement efficaces à partir du moment du consentement éclairé, pendant l'étude et pendant 90 jours (femmes et hommes) après la dernière dose d'AG-120. Une forme de contraception hautement efficace est définie comme les contraceptifs oraux hormonaux, les injectables, les patchs, les dispositifs intra-utérins, la méthode à double barrière (par exemple, les préservatifs synthétiques, le diaphragme ou la cape cervicale avec mousse, crème ou gel spermicide) ou la stérilisation du partenaire masculin.

Critère d'exclusion:

1. Sujets ayant reçu un traitement anticancéreux systémique ou une radiothérapie moins de 21 jours avant leur premier jour d'administration du médicament à l'étude.
2. Sujets ayant reçu un agent expérimental moins de 14 jours avant leur premier jour d'administration du médicament à l'étude. De plus, la première dose d'AG-120 ne doit pas être administrée avant qu'une période ≥ 5 demi-vies de l'agent expérimental ne se soit écoulée.
3. Les sujets prenant les médicaments substrats sensibles du cytochrome P450 (CYP) 3A4 suivants sont exclus de l'étude à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments avant l'inscription : alfentanil, aprépitant, budésonide, buspirone, conivaptan, darifénacine, darunavir, dronédarone, élétriptan, éplérénone, félodipine, indinavir, fluticasone, lopinavir, lovastatine, lurasidone, maraviroc, midazolam, nisoldipine, quétiapine, saquinavir, sildénafil, simvastatine, tolvaptan, tipranavir, triazolam, ticagrélor, vardénafil et/ou les substrats du CYP2B6 : bupropion, éfavirenz.
4. Les sujets prenant les médicaments substrats sensibles au transporteur de la glycoprotéine P (P-gp) suivants sont exclus de l'étude à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments avant l'inscription : aliskiren, ambrisentan, colchicine, dabigatran etexilate, digoxine, fexofénadine, maraviroc, posaconazole , ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol et tolvaptan.
5. Sujets pour lesquels un traitement anticancéreux potentiellement curatif est disponible.
6. Les sujets qui sont enceintes ou qui allaitent.
7. Sujets présentant une infection sévère active nécessitant un traitement anti-infectieux ou présentant une fièvre inexpliquée> 38,5 ° C lors des visites de dépistage ou le premier jour de l'administration du médicament à l'étude (à la discrétion de l'investigateur, les sujets atteints de fièvre tumorale peuvent être inscrits).
8. Sujets présentant une hypersensibilité connue à l'un des composants de l'AG-120.
9. Sujets atteints d'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) ou d'une FEVG < 40 % par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multi-fenêtres (MUGA) dans les 28 jours environ suivant C1D1.
10. Sujets ayant des antécédents d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois.
11. Sujets avec une angine de poitrine connue instable ou non contrôlée.
12. Sujets ayant des antécédents connus d'arythmies ventriculaires sévères et/ou incontrôlées.
13. - Sujets avec un intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 450 msec ou avec d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome d'intervalle QT long). Les sujets présentant un bloc de branche droit et un intervalle QTc prolongé doivent être examinés par le moniteur médical pour une éventuelle inclusion.
14. Sujets prenant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (voir la section 9.11.3).
15. Sujets ayant une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou une hépatite B ou C active.
16. Sujets atteints de toute autre condition médicale ou psychologique, considérée par l'investigateur comme susceptible d'interférer avec la capacité d'un sujet à signer un consentement éclairé, à coopérer ou à participer à l'étude.
17. Sujets présentant une dysphagie connue, un syndrome de l'intestin court, une gastroparésie ou d'autres conditions qui limitent l'ingestion ou l'absorption gastro-intestinale de médicaments administrés par voie orale.
18. Sujets présentant des métastases cérébrales non traitées, symptomatiques ou nécessitant une thérapie pour contrôler les symptômes ; ou toute radiothérapie, chirurgie ou autre thérapie, y compris celles utilisées pour contrôler les symptômes, dans les 2 mois suivant la première dose. Les sujets atteints de gliome qui suivent un schéma posologique stable de stéroïdes 5 jours avant l'IRM de dépistage peuvent être autorisés à s'inscrire avec l'approbation du moniteur médical.
19. Sujets ayant des antécédents d'astrocytome de grade 4 (applicable uniquement aux sujets inscrits dans la cohorte de gliomes sans rehaussement de dose).