Orálisan beadott AG-120 vizsgálata előrehaladott szilárd daganatos alanyokon, beleértve a gliomát is, IDH1 mutációval

Főbb felvételi kritériumok:

1. Dózisemelés

   1. Az alanyoknak szövettani vagy citológiailag igazolt, IDH1 gén mutáns előrehaladott szolid daganata kell, hogy legyen, beleértve a gliomát is, amelyek a standard terápia után kiújultak vagy előrehaladtak, vagy amelyek nem reagáltak a standard terápiára.
   2. Az alanyoknak a RECIST v1.1 szerint értékelhető betegséggel kell rendelkezniük gliómában nem szenvedő alanyok esetén, vagy RANO-kritériumok alapján gliomában szenvedő alanyok esetében.

2. Dózisbővítés: Cholangiocarcinoma

   1. Az alanyoknak szövettanilag megerősített diagnózissal kell rendelkezniük az IDH1 génmutált II., III. vagy IV. stádiumú cholangiocarcinoma (intrahepatikus, extrahepatikus és perihiláris) stádiumában, amely nem alkalmas gyógyító reszekcióra, transzplantációra vagy ablatív terápiákra. Vegyes szövettani daganatok nem megengedettek.
   2. A cholangiocarcinoma alanyoknak előrehaladottnak kell lenniük a gemcitabin alapú kezelést követően.
   3. A cholangiocarcinoma alanyoknak legalább egy olyan helyen kell rendelkezniük, amelynél radiográfiailag mérhető a betegség, amelyet korábban nem kezeltek besugárzással, kemoembolizációval, radioembolizációval vagy más helyi ablatív eljárással; a tumor progressziójának új területe egy korábban kezelt lézión belül vagy annak szomszédságában, amennyiben az egyértelműen mérhető radiológus által, elfogadható.

3. Dózis kiterjesztése: Chondrosarcoma

   a. Az alanyoknak IDH1 génmutált chondrosarcomával kell rendelkezniük, amely vagy lokálisan előrehaladott, vagy metasztatikus, és nem alkalmas a teljes műtéti kivágásra.

4. Dózis-kiterjesztés: Nem fokozó glioma

   1. Az alanyoknak progresszív gliomában kell szenvedniük, amely csak az MRI-n nem javít.
   2. A glióma progressziójának 12 hónapon át vagy annál rövidebb ideig kell bekövetkeznie.
   3. Az alanynak rendelkeznie kell legalább 3 korábbi teljes szkenneléssel (a szűrést nem beleértve), mindegyiket legalább 2 hónap választja el egymástól, legfeljebb 5 mm-es szeletvastagsággal és legfeljebb 1 mm-es szeletközi hézaggal 2D T2 súlyozott képen vagy 3D-n. T2 súlyozott kép, vagy FLAIR.
   4. A vizsgálati alanyok nem részesülhettek előzetes műtéten (biopszia megengedett) vagy sugárkezelésen a felvételt követő 6 hónapon belül.

5. Dózisbővítés: Szilárd daganatok, amelyek egyébként nem alkalmasak cholangiocarcinoma, chondroszarkóma vagy nem fokozódó glioma kohorszokra

   1. IDH1 génmutált szilárd daganatok, amelyek ellenállnak a hagyományos terápiának, vagy az alany nem tolerálja a hagyományos terápiát
   2. Az alanyoknak legalább egy olyan helyen radiográfiailag mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amelyet korábban nem kezeltek besugárzással, kemoembolizációval, radioembolizációval vagy más helyi ablatív eljárással; a tumor progressziójának új területe egy korábban kezelt lézión belül vagy annak szomszédságában, amennyiben az egyértelműen mérhető radiológus által, elfogadható.
6. Az alanynak legalább 18 évesnek kell lennie.
7. Az alanyoknak dokumentált IDH1 génmutációval kell rendelkezniük a helyi tesztértékelés alapján. (A központosított tesztelést visszamenőleg hajtják végre.)
8. Az alanyoknak alkalmasnak kell lenniük sorozatos perifériás vérminta, vizeletminta és biopszia vételére a vizsgálat során.
9. Az alanynak képesnek kell lennie megérteni, és hajlandónak kell lennie aláírni a tájékozott beleegyezést. A jogilag meghatalmazott képviselő hozzájárulhat egy olyan alany nevében, aki egyébként nem tud tájékozott beleegyezést adni, ha azt a webhely és/vagy a webhely Intézményi Ellenőrző Testülete (IRB)/Független Etikai Bizottsága (IEC) elfogadja és jóváhagyja.
10. Az alanyok ECOG PS értékének 0 és 1 között kell lennie.
11. Az alanyok várható túlélése legalább 3 hónap.

12. Az alanyoknak megfelelő csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, amit a következők bizonyítanak:

    1. Abszolút neutrofilszám ≥1,5 × 109/L;
    2. Hemoglobin >9 g/dl (Az alanyok transzfúziója erre a szintre megengedett)
    3. Vérlemezkék ≥ 75 × 109/L.

13. Az alanyoknak megfelelő májfunkcióval kell rendelkezniük, amit a következők bizonyítanak:

    1. A szérum összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), kivéve, ha ez Gilbert-kórnak vagy a Medical Monitor jóváhagyását követően a betegség érintettségének köszönhető;
    2. Aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT) és alkalikus foszfatáz (ALP) ≤2,5 × ULN. Azoknál az alanyoknál, akiknél csontmetasztázisok és/vagy betegséggel összefüggő máj- vagy epebetegség gyanúja merül fel, az ALP-nek ≤5 × ULN-nek kell lennie.

14. Az alanyoknak megfelelő vesefunkcióval kell rendelkezniük, amit a következők bizonyítanak:

    a. Szérum kreatinin ≤ 2,0 × ULN VAGY b. Kreatinin-clearance >40 ml/perc a Cockcroft-Gault glomeruláris filtrációs ráta (GFR) becslése alapján: (140 - életkor) x (testsúly kg-ban) x (0,85 nőnél)/72 x szérum kreatinin

15. Az alanyokat fel kell gyógyítani bármely korábbi műtét, sugárterápia vagy egyéb, a rák kezelésére szánt terápia klinikailag releváns toxikus hatásaiból. (Például a korábbi kemoterápia következtében visszamaradó 1. fokozatú toxicitásban vagy stabil, 2. fokozatú perifériás neuropátiában szenvedő alanyok engedélyezettek az orvosi monitor jóváhagyásával.)
16. A reproduktív potenciállal rendelkező női alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy orvosilag felügyelt terhességi teszten esnek át a vizsgálati gyógyszer szedésének megkezdése előtt. Az első terhességi tesztet a szűréskor (az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 7 napon belül) és az első vizsgálati gyógyszer beadásának napján kell elvégezni, és az adagolás előtt negatív eredményt kell igazolni. A reproduktív potenciállal rendelkező alanyok olyan ivarérett nők, akiken nem estek át méheltávolítás, kétoldali petefészek-eltávolítás vagy petevezeték elzáródás, vagy akik legalább 24 egymást követő hónapon keresztül nem voltak természetesen posztmenopauzában (azaz egyáltalán nem menstruáltak) menses bármikor az előző 24 egymást követő hónapban). A szaporodóképes nőstényeknek, valamint azoknak a termékeny férfiaknak, akiknek partnerük reproduktív képességű nő, bele kell egyeznie abba, hogy tartózkodik a nemi érintkezéstől, vagy két rendkívül hatékony fogamzásgátlási módot alkalmaz a beleegyezés megadásának időpontjától, a vizsgálat alatt és 90 napig. (nőstények és hímek) az AG-120 utolsó adagját követően. A fogamzásgátlás rendkívül hatékony formája a hormonális orális fogamzásgátlók, injekciók, tapaszok, méhen belüli eszközök, kettős gát módszer (pl. szintetikus óvszer, rekeszizom vagy méhnyak sapka spermicid habbal, krémmel vagy géllel) vagy a férfi partner sterilizálása.

Kizárási kritériumok:

1. Azok az alanyok, akik szisztémás rákellenes vagy sugárterápiában részesültek <21 nappal a vizsgálati gyógyszer beadása előtt.
2. Azok az alanyok, akik vizsgálati szert kaptak kevesebb mint 14 nappal a vizsgálati gyógyszer beadása előtt. Ezen túlmenően, az AG-120 első adagját nem szabad beadni a vizsgált szer felezési idejének ≥5 időszaka előtt.
3. A következő érzékeny citokróm P450 (CYP) 3A4 szubsztrát gyógyszereket szedő alanyok kizárásra kerültek a vizsgálatból, kivéve, ha a beiratkozás előtt átvihetők más gyógyszerekre: alfentanil, aprepitant, budezonid, buspiron, konivaptán, darifenacin, darunavir, dronedaron, eletriptan, felodipin, indinavir, flutikazon, lopinavir, lovasztatin, lurazidon, maravirok, midazolam, nizoldipin, kvetiapin, szakinavir, szildenafil, szimvasztatin, tolvaptán, tipranavir, triazolam, ticagrelor, vardenafil és/vagy a CYP2B6 szubsztrátjai: bupropren.
4. A következő P-glikoprotein (P-gp) transzporter-érzékeny szubsztrát gyógyszereket szedő alanyok ki vannak zárva a vizsgálatból, kivéve, ha a felvétel előtt átvihetők más gyógyszerekre: aliszkiren, ambriszentán, kolhicin, dabigatrán-etexilát, digoxin, fexofenadin, maravirok, posaconazole ranolazin, szaxagliptin, szitagliptin, talinolol és tolvaptán.
5. Olyan alanyok, akiknek potenciálisan gyógyító rákellenes terápia áll rendelkezésre.
6. Terhes vagy szoptató alanyok.
7. Aktív, súlyos fertőzésben szenvedő, fertőzésellenes kezelést igénylő alanyok, vagy 38,5°C feletti megmagyarázhatatlan lázuk a szűrési látogatások során vagy a vizsgálati gyógyszer beadásának első napján (a vizsgáló belátása szerint daganatlázban szenvedő alanyok is bekerülhetnek a vizsgálatba).
8. Az AG-120 bármely összetevőjére ismert túlérzékenységben szenvedő alanyok.
9. A New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenségben szenvedő alanyok vagy LVEF 40% alatti echocardiogram (ECHO) vagy többkapu-felvétel (MUGA) vizsgálat alapján a C1D1-től számított körülbelül 28 napon belül.
10. Olyan alanyok, akiknek az anamnézisében szívinfarktus szerepelt az elmúlt 6 hónapban.
11. Ismert instabil vagy kontrollálatlan angina pectorisban szenvedő alanyok.
12. Olyan alanyok, akiknek ismert súlyos és/vagy kontrollálatlan kamrai aritmiája volt.
13. Olyan alanyok, akiknél a szívfrekvenciával korrigált QT (QTc) intervallum ≥ 450 msec, vagy olyan egyéb tényezőkkel, amelyek növelik a QT-megnyúlás vagy az aritmiás események kockázatát (pl. szívelégtelenség, hipokalémia, hosszú QT-intervallum szindróma a családban). A jobb oldali köteg elágazás blokkjával és megnyúlt QTc-intervallumtal rendelkező alanyokat az Orvosi Monitornak ellenőriznie kell a lehetséges felvétel miatt.
14. Olyan alanyok, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-intervallumot (lásd 9.11.3 pont).
15. Humán immunhiány vírus (HIV) vagy aktív hepatitis B vagy C fertőzésben szenvedő alanyok.
16. Bármilyen más egészségügyi vagy pszichológiai állapotú alanyok, amelyekről a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy befolyásolhatja az alanynak a tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírását, az együttműködést vagy a vizsgálatban való részvételét.
17. Ismert dysphagiában, rövid bélszindrómában, gastroparesisben vagy egyéb olyan állapotokban szenvedő betegek, akik korlátozzák az orálisan beadott gyógyszerek lenyelését vagy gyomor-bélrendszeri felszívódását.
18. Kezeletlen, tüneti vagy a tünetek kezelésére terápiát igénylő agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok; vagy bármilyen sugárzás, műtét vagy egyéb terápia, beleértve a tünetek kezelésére alkalmazottakat is, az első adagtól számított 2 hónapon belül. Azok a gliomában szenvedő alanyok, akik stabil, szteroid adagolási rendet kapnak 5 nappal a szűrési MRI-t megelőzően, engedélyezhető a Medical Monitor jóváhagyásával.
19. Olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében 4. fokozatú asztrocitóma szerepel (csak azokra az alanyokra vonatkozik, akiket a dóziskiterjesztést nem fokozó glióma kohorszba vettek fel).