Estudo de AG-120 administrado por via oral em indivíduos com tumores sólidos avançados, incluindo glioma, com uma mutação IDH1

Principais Critérios de Inclusão:

1. Escalonamento de Dose

   1. Os indivíduos devem ter tumores sólidos avançados com mutação no gene IDH1 confirmados histologicamente ou citologicamente, incluindo glioma, que recorreram ou progrediram após a terapia padrão ou que não responderam à terapia padrão.
   2. Os indivíduos devem ter doença avaliável por RECIST v1.1 para indivíduos sem glioma ou por critérios RANO para indivíduos com glioma.

2. Expansão da Dose: Colangiocarcinoma

   1. Os indivíduos devem ter diagnóstico confirmado histologicamente de colangiocarcinoma com mutação no gene IDH1 Estágio II, III ou IV (intra-hepático, extra-hepático e peri-hilar) que não seja elegível para ressecção curativa, transplante ou terapias ablativas. Tumores de histologia mista não são permitidos.
   2. Os indivíduos com colangiocarcinoma devem ter progredido após o regime à base de gencitabina.
   3. Indivíduos com colangiocarcinoma devem ter doença mensurável radiograficamente em pelo menos um local não previamente tratado com radiação, quimioembolização, radioembolização ou outros procedimentos ablativos locais; uma nova área de progressão tumoral dentro ou adjacente a uma lesão previamente tratada, se claramente mensurável por um radiologista, é aceitável.

3. Expansão da Dose: Condrossarcoma

   uma. Os indivíduos devem ter condrossarcoma com mutação no gene IDH1 que seja localmente avançado ou metastático e não passível de excisão cirúrgica completa.

4. Expansão da Dose: Glioma sem aumento

   1. Os indivíduos devem ter glioma progressivo que é apenas sem realce na ressonância magnética.
   2. A progressão do glioma deve ter ocorrido em 12 meses ou menos.
   3. O indivíduo deve ter disponível pelo menos 3 conjuntos completos de varreduras anteriores (não incluindo triagem), cada um separado por pelo menos 2 meses com espessura de corte menor ou igual a 5 mm e até 1 mm de intervalo entre cortes em qualquer imagem 2D T2 ponderada, 3D Imagem ponderada T2, ou FLAIR.
   4. Os indivíduos não devem ter passado por cirurgia prévia (biópsia permitida) ou radioterapia no prazo de 6 meses após a inscrição.

5. Expansão da Dose: Tumores Sólidos Não Elegíveis para as Coortes de Colangiocarcinoma, Condrossarcoma ou Glioma Sem Melhoramento

   1. Tumores sólidos com mutação no gene IDH1 refratários à terapia convencional ou o sujeito não tolera a terapia convencional
   2. Os indivíduos devem ter doença mensurável radiograficamente em pelo menos um local não previamente tratado com radiação, quimioembolização, radioembolização ou outros procedimentos ablativos locais; uma nova área de progressão tumoral dentro ou adjacente a uma lesão previamente tratada, se claramente mensurável por um radiologista, é aceitável.
6. O sujeito deve ter ≥18 anos de idade.
7. Os indivíduos devem ter doença com mutação no gene IDH1 documentada com base na avaliação do teste local. (O teste centralizado será realizado retrospectivamente.)
8. Os indivíduos devem ser passíveis de amostragem seriada de sangue periférico, amostragem de urina e biópsias durante o estudo.
9. O sujeito deve ser capaz de entender e estar disposto a assinar um consentimento informado. Um representante legalmente autorizado pode consentir em nome de um sujeito que de outra forma seria incapaz de fornecer consentimento informado, se aceitável e aprovado pelo site e/ou pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB)/Comitê de Ética Independente (IEC) do site.
10. Os indivíduos devem ter ECOG PS de 0 a 1.
11. Os indivíduos devem ter sobrevida esperada de ≥3 meses.

12. Os indivíduos devem ter função adequada da medula óssea, conforme evidenciado por:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 ×109/L;
    2. Hemoglobina >9 g/dL (indivíduos podem ser transfundidos até este nível)
    3. Plaquetas ≥ 75 × 109/L.

13. Os indivíduos devem ter função hepática adequada, conforme evidenciado por:

    1. Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN), a menos que considerada devido à doença de Gilbert ou envolvimento da doença após aprovação do Monitor Médico;
    2. Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) ≤2,5 × LSN. Para indivíduos com metástases ósseas e/ou suspeita de envolvimento hepático ou biliar relacionado à doença, a ALP deve ser ≤5 × ULN.

14. Os indivíduos devem ter função renal adequada, conforme evidenciado por:

    uma. Creatinina sérica ≤2,0 × LSN OU b. Depuração de creatinina >40 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular (TFG) de Cockcroft-Gault: (140 - Idade) x (peso em kg) x (0,85 se mulher)/72 x creatinina sérica

15. Os indivíduos devem ser recuperados de quaisquer efeitos tóxicos clinicamente relevantes de qualquer cirurgia anterior, radioterapia ou outra terapia destinada ao tratamento do câncer. (Por exemplo, indivíduos com toxicidade residual de Grau 1 ou neuropatia periférica estável de Grau 2 devido a quimioterapia anterior são permitidos com a aprovação do Monitor Médico.)
16. Indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo devem concordar em se submeter a um teste de gravidez supervisionado por um médico antes de iniciar o medicamento do estudo. O primeiro teste de gravidez será realizado na triagem (dentro de 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo) e no dia da primeira administração do medicamento do estudo e confirmado como negativo antes da dosagem. Indivíduos com potencial reprodutivo são definidos como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia, ooforectomia bilateral ou oclusão tubária ou que não foram naturalmente pós-menopáusicas (ou seja, que não menstruaram) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, tiveram menstruação a qualquer momento nos últimos 24 meses consecutivos). Mulheres com potencial reprodutivo, bem como homens férteis com parceiras que são mulheres com potencial reprodutivo, devem concordar em se abster de relações sexuais ou usar duas formas altamente eficazes de contracepção desde o momento do consentimento informado, durante o estudo e por 90 dias (fêmeas e machos) após a última dose de AG-120. Uma forma altamente eficaz de contracepção é definida como contraceptivos hormonais orais, injetáveis, adesivos, dispositivos intrauterinos, método de dupla barreira (por exemplo, preservativos sintéticos, diafragma ou capuz cervical com espuma, creme ou gel espermicida) ou esterilização do parceiro masculino.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos que receberam terapia anticancerígena sistêmica ou radioterapia <21 dias antes do primeiro dia de administração do medicamento do estudo.
2. Indivíduos que receberam um agente experimental <14 dias antes do primeiro dia de administração do medicamento do estudo. Além disso, a primeira dose de AG-120 não deve ocorrer antes de decorrido um período ≥5 meias-vidas do agente experimental.
3. Os indivíduos que tomam os seguintes medicamentos sensíveis ao substrato 3A4 do citocromo P450 (CYP) são excluídos do estudo, a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos antes da inscrição: alfentanil, aprepitant, budesonida, buspirona, conivaptan, darifenacin, darunavir, dronedarone, eletriptan, eplerenone, felodipina, indinavir, fluticasona, lopinavir, lovastatina, lurasidona, maraviroc, midazolam, nisoldipina, quetiapina, saquinavir, sildenafil, sinvastatina, tolvaptano, tipranavir, triazolam, ticagrelor, vardenafil e/ou os substratos CYP2B6: bupropiona, efavirenz.
4. Os indivíduos que tomam os seguintes medicamentos de substrato sensível ao transportador de glicoproteína P (P-gp) são excluídos do estudo, a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos antes da inscrição: alisquireno, ambrisentana, colchicina, etexilato de dabigatrana, digoxina, fexofenadina, maraviroc, posaconazol , ranolazina, saxagliptina, sitagliptina, talinolol e tolvaptano.
5. Indivíduos para os quais a terapia anticancerígena potencialmente curativa está disponível.
6. Indivíduos que estão grávidas ou amamentando.
7. Indivíduos com uma infecção grave ativa que exigiu terapia anti-infecciosa ou com febre inexplicável >38,5°C durante as visitas de triagem ou no primeiro dia de administração do medicamento do estudo (a critério do investigador, indivíduos com febre tumoral podem ser inscritos).
8. Indivíduos com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do AG-120.
9. Indivíduos com insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ou FEVE <40% por ecocardiograma (ECO) ou aquisição multi-gated (MUGA) dentro de aproximadamente 28 dias de C1D1.
10. Indivíduos com histórico de infarto do miocárdio nos últimos 6 meses.
11. Indivíduos com angina pectoris instável ou descontrolada conhecida.
12. Indivíduos com histórico conhecido de arritmias ventriculares graves e/ou não controladas.
13. Indivíduos com intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca (QTc) ≥ 450 ms ou com outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, histórico familiar de síndrome do intervalo QT longo). Indivíduos com bloqueio de ramo direito e intervalo QTc prolongado devem ser analisados ​​pelo Monitor Médico para possível inclusão.
14. Indivíduos que tomam medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT (consulte a Seção 9.11.3).
15. Indivíduos com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ou C ativa.
16. Indivíduos com qualquer outra condição médica ou psicológica, considerada pelo investigador como suscetível de interferir na capacidade de um indivíduo de assinar o consentimento informado, cooperar ou participar do estudo.
17. Indivíduos com disfagia conhecida, síndrome do intestino curto, gastroparesia ou outras condições que limitam a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral.
18. Indivíduos com metástases cerebrais não tratadas, sintomáticas ou que requerem terapia para controlar os sintomas; ou qualquer radiação, cirurgia ou outra terapia, incluindo aquelas usadas para controlar os sintomas, dentro de 2 meses após a primeira dose. Indivíduos com glioma que estão em um regime estável de dosagem de esteróides 5 dias antes da triagem MRI podem ser autorizados a se inscrever com a aprovação do Monitor Médico.
19. Indivíduos com história de astrocitoma de Grau 4 (aplicável apenas a indivíduos inscritos na coorte de glioma sem aumento de dose).