Studie av oralt administrerad AG-120 hos patienter med avancerade solida tumörer, inklusive gliom, med en IDH1-mutation

Viktiga inkluderingskriterier:

1. Doseskalering

   1. Försökspersoner måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftade IDH1-genmuterade avancerade solida tumörer, inklusive gliom, som har återkommit eller fortskridit efter standardterapi, eller som inte har svarat på standardterapi.
   2. Försökspersoner måste ha evaluerbar sjukdom enligt RECIST v1.1 för försökspersoner utan gliom eller enligt RANO-kriterier för försökspersoner med gliom.

2. Dosexpansion: Cholangiocarcinom

   1. Försökspersoner måste ha histologiskt bekräftad diagnos av IDH1-genmuterat kolangiokarcinom steg II, III eller IV (intrahepatisk, extrahepatisk och perihilär) som inte är kvalificerad för botande resektion, transplantation eller ablativ behandling. Tumörer av blandad histologi är inte tillåtna.
   2. Patienter med kolangiokarcinom måste ha utvecklats efter gemcitabinbaserad behandling.
   3. Kolangiokarcinompatienter måste ha radiografiskt mätbar sjukdom på minst ett ställe som inte tidigare behandlats med strålning, kemoembolisering, radioembolisering eller andra lokala ablativa procedurer; ett nytt område med tumörprogression inom eller intill en tidigare behandlad lesion, om det klart kan mätas av en radiolog, är acceptabelt.

3. Dosexpansion: Kondrosarkom

   a. Försökspersonerna måste ha IDH1-genmuterat kondrosarkom som är antingen lokalt avancerat eller metastaserande och som inte är mottagligt för fullständig kirurgisk excision.

4. Dosexpansion: Icke-förstärkande gliom

   1. Försökspersoner måste ha progressivt gliom som endast är icke-förstärkande på MRT.
   2. Progression av gliom måste ha inträffat under 12 månader eller mindre.
   3. Försökspersonen måste ha tillgängliga minst 3 tidigare fullständiga uppsättningar av skanningar (exklusive screening), var och en separerad med minst 2 månader med mindre än eller lika med 5 mm skivtjocklek och upp till 1 mm mellanrum på antingen 2D T2-viktad bild, 3D T2 viktad bild, eller FLAIR.
   4. Försökspersoner får inte ha genomgått en tidigare operation (biopsi tillåten) eller strålbehandling inom 6 månader efter inskrivningen.

5. Dosexpansion: Fasta tumörer som annars inte är kvalificerade för kohorter med kolangiokarcinom, kondrosarkom eller icke-förstärkande gliom

   1. IDH1 genmuterade solida tumörer som är motståndskraftiga mot konventionell terapi eller patienten tolererar inte den konventionella terapin
   2. Försökspersoner måste ha radiografiskt mätbar sjukdom på minst ett ställe som inte tidigare behandlats med strålning, kemoembolisering, radioembolisering eller andra lokala ablativa procedurer; ett nytt område med tumörprogression inom eller intill en tidigare behandlad lesion, om det klart kan mätas av en radiolog, är acceptabelt.
6. Försökspersonen måste vara ≥18 år gammal.
7. Försökspersonerna måste ha dokumenterad IDH1-genmuterad sjukdom baserat på lokal testutvärdering. (Centraliserad testning kommer att utföras i efterhand.)
8. Försökspersonerna måste vara mottagliga för seriell perifer blodprovtagning, urinprovtagning och biopsier under studien.
9. Försökspersonen måste kunna förstå och vilja underteckna ett informerat samtycke. En juridiskt auktoriserad representant kan ge sitt samtycke på uppdrag av en subjekt som annars inte kan ge informerat samtycke, om det är acceptabelt för och godkänt av webbplatsens och/eller webbplatsens institutionella granskningsnämnd (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC).
10. Försökspersoner måste ha ECOG PS på 0 till 1.
11. Försökspersonerna måste ha en förväntad överlevnad på ≥3 månader.

12. Försökspersonerna måste ha adekvat benmärgsfunktion, vilket framgår av:

    1. Absolut neutrofilantal ≥1,5 × 109/L;
    2. Hemoglobin >9 g/dL (försökspersoner får transfunderas till denna nivå)
    3. Blodplättar ≥ 75 × 109/L.

13. Försökspersonerna måste ha adekvat leverfunktion, vilket framgår av:

    1. Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​× övre normalgräns (ULN), såvida det inte anses bero på Gilberts sjukdom eller sjukdomsinblandning efter godkännande av medicinsk monitor;
    2. Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤2,5 × ULN. För försökspersoner med skelettmetastaser och/eller misstänkt sjukdomsrelaterad lever- eller gallpåverkan måste ALP vara ≤5 × ULN.

14. Försökspersonerna måste ha adekvat njurfunktion, vilket framgår av:

    a. Serumkreatinin ≤2,0 × ULN ELLER b. Kreatininclearance >40 ml/min baserat på Cockcroft-Gaults glomerulära filtrationshastighet (GFR) uppskattning: (140 - Ålder) x (vikt i kg) x (0,85 om hona)/72 x serumkreatinin

15. Försökspersoner måste återhämta sig från alla kliniskt relevanta toxiska effekter av tidigare operationer, strålbehandling eller annan terapi avsedd för behandling av cancer. (Till exempel är försökspersoner med kvarvarande grad 1-toxicitet eller stabil perifer neuropati av grad 2 på grund av tidigare kemoterapi tillåtna med godkännande av Medical Monitor.)
16. Kvinnliga försökspersoner med reproduktionspotential måste gå med på att genomgå ett medicinskt övervakat graviditetstest innan studieläkemedlet påbörjas. Det första graviditetstestet kommer att utföras vid screening (inom 7 dagar före första studieläkemedlets administrering), och på dagen för den första studieläkemedlets administrering och bekräftas negativt före dosering. Patienter med reproduktionspotential definieras som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ocklusion eller som inte har varit naturligt postmenopausala (d.v.s. som inte har haft menstruation alls) under minst 24 månader i följd (dvs. mens när som helst under de föregående 24 månaderna i följd). Kvinnor med reproduktionspotential, såväl som fertila män med partners som är kvinnor med reproduktionspotential, måste gå med på att avstå från samlag eller att använda två mycket effektiva former av preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke, under studien och i 90 dagar (honor och män) efter den sista dosen av AG-120. En mycket effektiv form av preventivmedel definieras som hormonella orala preventivmedel, injicerbara plåster, plåster, intrauterina anordningar, dubbelbarriärmetod (t.ex. syntetiska kondomer, diafragma eller halshatt med spermiedödande skum, kräm eller gel) eller sterilisering av manlig partner.

Exklusions kriterier:

1. Försökspersoner som fick systemisk anticancerterapi eller strålbehandling <21 dagar före sin första dag av studieläkemedelsadministrering.
2. Försökspersoner som fick ett prövningsmedel <14 dagar före sin första dag med administrering av studieläkemedlet. Dessutom bör den första dosen av AG-120 inte ske innan en period på ≥ 5 halveringstider av prövningsmedlet har förflutit.
3. Försökspersoner som tar följande känsliga cytokrom P450 (CYP) 3A4 substratläkemedel utesluts från studien såvida de inte kan överföras till andra läkemedel före inskrivning: alfentanil, aprepitant, budesonid, buspiron, conivaptan, darifenacin, darunavir, dronedaron, epelelentriptan, epeleentriptan, felodipin, indinavir, flutikason, lopinavir, lovastatin, lurasidon, maraviroc, midazolam, nisoldipin, quetiapin, saquinavir, sildenafil, simvastatin, tolvaptan, tipranavir, triazolam, ticagrelor, vardenafil och/eller substraten: buvirenz, CYP2B6.
4. Försökspersoner som tar följande P-glykoprotein (P-gp) transportörkänsliga substratläkemedel exkluderas från studien om de inte kan överföras till andra läkemedel innan de registreras: aliskiren, ambrisentan, colchicin, dabigatran etexilat, digoxin, fexofenadin, maraviroc, posaconazole ranolazin, saxagliptin, sitagliptin, talinolol och tolvaptan.
5. Försökspersoner för vilka potentiellt botande anticancerterapi är tillgänglig.
6. Försökspersoner som är gravida eller ammar.
7. Patienter med en aktiv allvarlig infektion som krävde anti-infektionsbehandling eller med oförklarad feber >38,5°C under screeningbesök eller på deras första dag av studieläkemedelsadministrering (efter utredarens bedömning kan försökspersoner med tumörfeber inkluderas).
8. Patienter med känd överkänslighet mot någon av komponenterna i AG-120.
9. Försökspersoner med New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt eller LVEF <40 % genom ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning inom cirka 28 dagar efter C1D1.
10. Personer med en historia av hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna.
11. Patienter med känd instabil eller okontrollerad angina pectoris.
12. Patienter med känd historia av svåra och/eller okontrollerade ventrikulära arytmier.
13. Patienter med hjärtfrekvenskorrigerat QT (QTc)-intervall ≥ 450 msek eller med andra faktorer som ökar risken för QT-förlängning eller arytmiska händelser (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-intervallsyndrom). Patienter med höger grenblock och ett förlängt QTc-intervall bör granskas av Medical Monitor för potentiell inkludering.
14. Personer som tar mediciner som är kända för att förlänga QT-intervallet (se avsnitt 9.11.3).
15. Försökspersoner med känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit B eller C.
16. Försökspersoner med något annat medicinskt eller psykologiskt tillstånd, som av utredaren bedöms sannolikt störa en försökspersons förmåga att underteckna informerat samtycke, samarbeta eller delta i studien.
17. Patienter med känd dysfagi, korttarmssyndrom, gastropares eller andra tillstånd som begränsar intag eller gastrointestinal absorption av läkemedel som administreras oralt.
18. Patienter med hjärnmetastaser som är obehandlade, symtomatiska eller kräver terapi för att kontrollera symtom; eller någon strålning, kirurgi eller annan behandling, inklusive de som används för att kontrollera symtom, inom 2 månader efter första dosen. Försökspersoner med gliom som har en stabil steroiddoseringskur 5 dagar före screening-MRT kan tillåtas att anmäla sig med Medical Monitor-godkännande.
19. Försökspersoner med en historia av astrocytom av grad 4 (gäller endast försökspersoner inskrivna i kohorten för dosexpansion, icke-förstärkande gliom).