Undersøgelse af oralt administreret AG-120 i forsøgspersoner med avancerede solide tumorer, inklusive gliom, med en IDH1-mutation

Nøgleinklusionskriterier:

1. Dosiseskalering

   1. Forsøgspersoner skal have histologisk eller cytologisk bekræftede, IDH1-genmuterede fremskredne solide tumorer, inklusive gliom, som er vendt tilbage eller udviklet sig efter standardbehandling, eller som ikke har reageret på standardterapi.
   2. Forsøgspersoner skal have evaluerbar sygdom ifølge RECIST v1.1 for forsøgspersoner uden gliom eller efter RANO-kriterier for forsøgspersoner med gliom.

2. Dosisudvidelse: Cholangiocarcinom

   1. Forsøgspersoner skal have histologisk bekræftet diagnose af IDH1-genmuteret kolangiocarcinom trin II, III eller IV (intrahepatisk, ekstrahepatisk og perihilær), som ikke er kvalificeret til helbredende resektion, transplantation eller ablative behandlinger. Tumorer af blandet histologi er ikke tilladt.
   2. Patienter med cholangiocarcinom skal have udviklet sig efter gemcitabin-baseret regime.
   3. Cholangiocarcinomindivider skal have radiografisk målbar sygdom på mindst ét ​​sted, der ikke tidligere er behandlet med stråling, kemoembolisering, radioembolisering eller andre lokale ablative procedurer; et nyt område med tumorprogression inden for eller ved siden af ​​en tidligere behandlet læsion, hvis det klart kan måles af en radiolog, er acceptabelt.

3. Dosisudvidelse: Chondrosarkom

   en. Forsøgspersoner skal have IDH1-genmuteret chondrosarkom, der er enten lokalt fremskreden eller metastatisk og ikke modtagelig for fuldstændig kirurgisk excision.

4. Dosisudvidelse: Ikke-forstærkende gliom

   1. Forsøgspersoner skal have progressivt gliom, der udelukkende er ikke-forstærkende på MR.
   2. Progression af gliom skal have fundet sted over 12 måneder eller mindre.
   3. Forsøgspersonen skal have tilgængelige mindst 3 forudgående komplette sæt scanninger (ikke inklusive screening), hver adskilt af mindst 2 måneder med mindre end eller lig med 5 mm skivetykkelse og op til 1 mm mellemrum på enten 2D T2-vægtet billede, 3D T2 vægtet billede eller FLAIR.
   4. Forsøgspersoner må ikke have gennemgået en tidligere operation (biopsi tilladt) eller strålebehandling inden for 6 måneder efter indskrivning.

5. Dosisudvidelse: Faste tumorer, der ellers ikke er kvalificerede til kohorter af cholangiocarcinom, chondrosarcoma eller ikke-forstærkende gliom

   1. IDH1 genmuterede solide tumorer, der er modstandsdygtige over for konventionel terapi, eller individet tolererer ikke den konventionelle terapi
   2. Forsøgspersoner skal have radiografisk målbar sygdom på mindst ét ​​sted, der ikke tidligere er behandlet med stråling, kemoembolisering, radioembolisering eller andre lokale ablative procedurer; et nyt område med tumorprogression inden for eller ved siden af ​​en tidligere behandlet læsion, hvis det klart kan måles af en radiolog, er acceptabelt.
6. Forsøgspersonen skal være ≥18 år.
7. Forsøgspersoner skal have dokumenteret IDH1-genmuteret sygdom baseret på lokal testevaluering. (Centraliseret test vil blive udført retrospektivt.)
8. Forsøgspersoner skal være modtagelige for serielle perifere blodprøver, urinprøver og biopsier under undersøgelsen.
9. Forsøgspersonen skal kunne forstå og være villig til at underskrive et informeret samtykke. En juridisk autoriseret repræsentant kan give samtykke på vegne af et emne, som ellers ikke er i stand til at give informeret samtykke, hvis det er acceptabelt for og godkendt af webstedets og/eller webstedets Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC).
10. Forsøgspersoner skal have ECOG PS på 0 til 1.
11. Forsøgspersonerne skal have forventet overlevelse på ≥3 måneder.

12. Forsøgspersoner skal have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, som det fremgår af:

    1. Absolut neutrofiltal ≥1,5 × 109/L;
    2. Hæmoglobin >9 g/dL (Forsøgspersoner må transfunderes til dette niveau)
    3. Blodplader ≥ 75 × 109/L.

13. Forsøgspersoner skal have tilstrækkelig leverfunktion, som det fremgår af:

    1. Total bilirubin i serum ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN), medmindre det overvejes på grund af Gilberts sygdom eller sygdomsinvolvering efter godkendelse af den medicinske monitor;
    2. Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤2,5 × ULN. For forsøgspersoner med knoglemetastaser og/eller mistanke om sygdomsrelateret lever- eller galdepåvirkning skal ALP være ≤5 × ULN.

14. Forsøgspersoner skal have tilstrækkelig nyrefunktion, som det fremgår af:

    en. Serumkreatinin ≤2,0 × ULN ELLER b. Kreatininclearance >40 mL/min baseret på Cockcroft-Gault glomerulær filtrationshastighed (GFR) estimering: (140 - Alder) x (vægt i kg) x (0,85 hvis kvinde)/72 x serum kreatinin

15. Forsøgspersoner skal komme sig fra alle klinisk relevante toksiske virkninger af enhver tidligere operation, strålebehandling eller anden terapi beregnet til behandling af cancer. (For eksempel er forsøgspersoner med resterende grad 1 toksicitet eller stabil grad 2 perifer neuropati på grund af tidligere kemoterapi tilladt med godkendelse af den medicinske monitor.)
16. Kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale skal acceptere at gennemgå en lægelig overvåget graviditetstest, før de påbegynder studielægemidlet. Den første graviditetstest vil blive udført ved screening (inden for 7 dage før første forsøgslægemiddeladministration) og på dagen for første undersøgelseslægemiddeladministration og bekræftet negativ før dosering. Personer med reproduktionspotentiale defineres som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal okklusion, eller som ikke har været naturligt postmenopausale (dvs. som slet ikke har haft menstruation) i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder). Kvinder med reproduktionspotentiale såvel som fertile mænd med partnere, der er kvinder med reproduktionspotentiale, skal acceptere at afholde sig fra samleje eller at bruge to yderst effektive former for prævention fra tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke, under undersøgelsen og i 90 dage (hunner og mænd) efter den sidste dosis af AG-120. En yderst effektiv form for prævention er defineret som hormonelle orale præventionsmidler, injicerbare plastre, intrauterine anordninger, dobbeltbarrieremetode (f.eks. syntetiske kondomer, mellemgulv eller cervikal hætte med sæddræbende skum, creme eller gel) eller sterilisering af mandlige partnere.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersoner, der modtog systemisk anticancerterapi eller strålebehandling <21 dage før deres første dag med administration af studielægemidlet.
2. Forsøgspersoner, der modtog et forsøgsmiddel <14 dage før deres første dag med administration af undersøgelseslægemiddel. Derudover bør den første dosis af AG-120 ikke forekomme, før en periode på ≥5 halveringstider af forsøgsmidlet er gået.
3. Forsøgspersoner, der tager følgende følsomme cytokrom P450 (CYP) 3A4 substratmedicin, er udelukket fra undersøgelsen, medmindre de kan overføres til andre lægemidler før tilmelding: alfentanil, aprepitant, budesonid, buspiron, conivaptan, darifenacin, darunavir, dronedaron, epelelentriptan, epelelentriptan, felodipin, indinavir, fluticason, lopinavir, lovastatin, lurasidon, maraviroc, midazolam, nisoldipin, quetiapin, saquinavir, sildenafil, simvastatin, tolvaptan, tipranavir, triazolam, ticagrelor, vardenafil og/eller substraterne: buviravirenz, CYP2B6, efenz.
4. Forsøgspersoner, der tager følgende P-glycoprotein (P-gp) transporterfølsomme substratmedicin, er udelukket fra undersøgelsen, medmindre de kan overføres til andre lægemidler før tilmelding: aliskiren, ambrisentan, colchicin, dabigatran etexilat, digoxin, fexofenadin, maraviroc, posaconazole ranolazin, saxagliptin, sitagliptin, talinolol og tolvaptan.
5. Forsøgspersoner, for hvem potentielt helbredende anticancerterapi er tilgængelig.
6. Forsøgspersoner, der er gravide eller ammer.
7. Forsøgspersoner med en aktiv alvorlig infektion, der krævede anti-infektionsbehandling eller med uforklarlig feber >38,5°C under screeningsbesøg eller på deres første dag med indgivelse af studielægemiddel (efter investigators skøn kan forsøgspersoner med tumorfeber tilmeldes).
8. Personer med kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i AG-120.
9. Forsøgspersoner med New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens eller LVEF <40 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) scanning inden for ca. 28 dage efter C1D1.
10. Personer med en anamnese med myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder.
11. Personer med kendt ustabil eller ukontrolleret angina pectoris.
12. Personer med en kendt historie med alvorlige og/eller ukontrollerede ventrikulære arytmier.
13. Personer med hjertefrekvenskorrigeret QT (QTc)-interval ≥ 450 msek eller med andre faktorer, der øger risikoen for QT-forlængelse eller arytmiske hændelser (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-intervalsyndrom). Forsøgspersoner med højre grenblok og et forlænget QTc-interval bør gennemgås af Medical Monitor for potentiel inklusion.
14. Personer, der tager medicin, der vides at forlænge QT-intervallet (se afsnit 9.11.3).
15. Personer med kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller aktiv hepatitis B eller C.
16. Forsøgspersoner med en hvilken som helst anden medicinsk eller psykologisk tilstand, som efterforskeren anser for at være tilbøjelige til at forstyrre et forsøgspersons evne til at underskrive informeret samtykke, samarbejde eller deltage i undersøgelsen.
17. Personer med kendt dysfagi, kort tarmsyndrom, gastroparese eller andre tilstande, der begrænser indtagelsen eller gastrointestinal absorption af lægemidler administreret oralt.
18. Personer med hjernemetastaser, der er ubehandlede, symptomatiske eller kræver terapi for at kontrollere symptomer; eller enhver stråling, kirurgi eller anden behandling, inklusive dem, der bruges til at kontrollere symptomer, inden for 2 måneder efter første dosis. Forsøgspersoner med gliom, som er på et stabilt steroiddoseringsregime 5 dage før screenings-MRI, kan få tilladelse til at tilmelde sig med Medical Monitor-godkendelse.
19. Forsøgspersoner med en anamnese med grad 4 astrocytom (gælder kun for forsøgspersoner, der er inkluderet i den dosisudvidelse, der ikke forstærker gliom-kohorten).