Studie van oraal toegediende AG-120 bij proefpersonen met vergevorderde solide tumoren, waaronder glioom, met een IDH1-mutatie

Belangrijkste opnamecriteria:

1. Dosis escalatie

   1. Proefpersonen moeten histologisch of cytologisch bevestigde, IDH1-gen-gemuteerde gevorderde solide tumoren hebben, waaronder glioom, die zijn teruggekomen of gevorderd na standaardtherapie, of die niet hebben gereageerd op standaardtherapie.
   2. Proefpersonen moeten een evalueerbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1 voor proefpersonen zonder glioom of volgens RANO-criteria voor proefpersonen met glioom.

2. Dosisuitbreiding: Cholangiocarcinoom

   1. Proefpersonen moeten een histologisch bevestigde diagnose hebben van IDH1-gen-gemuteerd cholangiocarcinoom stadium II, III of IV (intrahepatisch, extrahepatisch en perihilair) dat niet in aanmerking komt voor curatieve resectie, transplantatie of ablatieve therapieën. Tumoren met een gemengde histologie zijn niet toegestaan.
   2. Proefpersonen met cholangiocarcinoom moeten progressie hebben gemaakt volgens een regime op basis van gemcitabine.
   3. Proefpersonen met cholangiocarcinoom moeten radiografisch meetbare ziekte hebben op ten minste één plaats die niet eerder is behandeld met bestraling, chemo-embolisatie, radio-embolisatie of andere lokale ablatieve procedures; een nieuw gebied van tumorprogressie binnen of grenzend aan een eerder behandelde laesie, indien duidelijk meetbaar door een radioloog, is acceptabel.

3. Dosisuitbreiding: chondrosarcoom

   a. Proefpersonen moeten IDH1-gen-gemuteerd chondrosarcoom hebben dat lokaal gevorderd of gemetastaseerd is en niet vatbaar is voor volledige chirurgische excisie.

4. Dosisuitbreiding: niet-verbeterend glioom

   1. Proefpersonen moeten een progressief glioom hebben dat uitsluitend niet verbetert op MRI.
   2. Progressie van glioom moet gedurende 12 maanden of minder hebben plaatsgevonden.
   3. De proefpersoon moet ten minste 3 eerdere volledige sets scans (exclusief screening) beschikbaar hebben, elk met een tussenpoos van ten minste 2 maanden met een plakdikte van minder dan of gelijk aan 5 mm en een tussenruimte van maximaal 1 mm op een 2D T2 gewogen afbeelding, 3D T2 gewogen afbeelding of FLAIR.
   4. Proefpersonen mogen niet eerder zijn geopereerd (biopsie toegestaan) of bestraald binnen 6 maanden na inschrijving.

5. Dosisuitbreiding: vaste tumoren die anderszins niet in aanmerking komen voor de cohorten cholangiocarcinoom, chondrosarcoom of niet-aankleurende glioom

   1. IDH1-gen-gemuteerde solide tumoren ongevoelig voor conventionele therapie of de patiënt tolereert de conventionele therapie niet
   2. Proefpersonen moeten radiografisch meetbare ziekte hebben op ten minste één plaats die niet eerder is behandeld met bestraling, chemo-embolisatie, radio-embolisatie of andere lokale ablatieve procedures; een nieuw gebied van tumorprogressie binnen of grenzend aan een eerder behandelde laesie, indien duidelijk meetbaar door een radioloog, is acceptabel.
6. Proefpersoon moet ≥18 jaar oud zijn.
7. Proefpersonen moeten een gedocumenteerde IDH1-gen-gemuteerde ziekte hebben op basis van lokale testevaluatie. (Gecentraliseerde tests zullen met terugwerkende kracht worden uitgevoerd.)
8. Onderwerpen moeten vatbaar zijn voor seriële perifere bloedafname, urineafname en biopsieën tijdens het onderzoek.
9. De proefpersoon moet een geïnformeerde toestemming kunnen begrijpen en bereid zijn om een ​​geïnformeerde toestemming te ondertekenen. Een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger kan toestemming geven namens een proefpersoon die anderszins niet in staat is geïnformeerde toestemming te geven, indien aanvaardbaar voor en goedgekeurd door de site en/of de Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) van de site.
10. Proefpersonen moeten een ECOG PS van 0 tot 1 hebben.
11. Proefpersonen moeten een verwachte overleving van ≥3 maanden hebben.

12. Proefpersonen moeten een adequate beenmergfunctie hebben, zoals blijkt uit:

    1. Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 ×109/L;
    2. Hemoglobine >9 g/dL (proefpersonen mogen tot dit niveau worden getransfundeerd)
    3. Bloedplaatjes ≥ 75 × 109/L.

13. Proefpersonen moeten een adequate leverfunctie hebben, zoals blijkt uit:

    1. Serum totaal bilirubine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN), tenzij overwogen vanwege de ziekte van Gilbert of ziektebetrokkenheid na goedkeuring door de medische monitor;
    2. Aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT) en alkalische fosfatase (ALP) ≤2,5 × ULN. Voor proefpersonen met botmetastasen en/of vermoedelijke ziektegerelateerde lever- of galbetrokkenheid, moet ALP ≤5 × ULN zijn.

14. Proefpersonen moeten een adequate nierfunctie hebben, zoals blijkt uit:

    a. Serumcreatinine ≤2,0 × ULN OF b. Creatinineklaring >40 ml/min op basis van de Cockcroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) schatting: (140 - leeftijd) x (gewicht in kg) x (0,85 indien vrouw)/72 x serumcreatinine

15. Proefpersonen moeten hersteld zijn van alle klinisch relevante toxische effecten van een eerdere operatie, radiotherapie of andere therapie bedoeld voor de behandeling van kanker. (Bijvoorbeeld, proefpersonen met resterende Graad 1 toxiciteit of stabiele Graad 2 perifere neuropathie als gevolg van eerdere chemotherapie zijn toegestaan ​​met goedkeuring van de Medische Monitor.)
16. Vrouwelijke proefpersonen met reproductief potentieel moeten akkoord gaan met het ondergaan van een zwangerschapstest onder medisch toezicht voordat ze met het onderzoeksgeneesmiddel beginnen. De eerste zwangerschapstest zal worden uitgevoerd bij de screening (binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel) en op de dag van de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en voorafgaand aan de dosering zal deze negatief worden bevestigd. Proefpersonen met voortplantingsvermogen worden gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of eileidersocclusie hebben ondergaan of die niet van nature postmenopauzaal zijn (d.w.z. die helemaal niet menstrueren) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (d.w.z. ze hebben menstruatie op enig moment in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden). Vrouwen die zich kunnen voortplanten, evenals vruchtbare mannen met vrouwelijke partners die zich kunnen voortplanten, moeten ermee instemmen zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of om twee zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van het geven van geïnformeerde toestemming, tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen (vrouwen en mannen) na de laatste dosis AG-120. Een zeer effectieve vorm van anticonceptie wordt gedefinieerd als hormonale orale anticonceptiva, injectables, pleisters, intra-uteriene apparaten, dubbele-barrièremethode (bijv. Synthetische condooms, pessarium of pessarium met zaaddodend schuim, crème of gel) of sterilisatie van mannelijke partners.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen die systemische antikankertherapie of radiotherapie kregen <21 dagen voorafgaand aan hun eerste dag van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
2. Proefpersonen die een onderzoeksgeneesmiddel kregen <14 dagen voorafgaand aan hun eerste dag van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Bovendien mag de eerste dosis AG-120 niet plaatsvinden voordat een periode van ≥5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel is verstreken.
3. Proefpersonen die de volgende gevoelige cytochroom P450 (CYP) 3A4-substraatmedicijnen gebruiken, worden uitgesloten van het onderzoek, tenzij ze kunnen worden overgezet op andere medicijnen voordat ze worden ingeschreven: alfentanil, aprepitant, budesonide, buspiron, conivaptan, darifenacine, darunavir, dronedarone, eletriptan, eplerenon, felodipine, indinavir, fluticason, lopinavir, lovastatine, lurasidon, maraviroc, midazolam, nisoldipine, quetiapine, saquinavir, sildenafil, simvastatine, tolvaptan, tipranavir, triazolam, ticagrelor, vardenafil en/of de CYP2B6-substraten: bupropion, efavirenz.
4. Proefpersonen die de volgende P-glycoproteïne (P-gp)-transportergevoelige substraatmedicatie gebruiken, worden uitgesloten van het onderzoek, tenzij ze kunnen worden overgezet op andere medicijnen voordat ze worden ingeschreven: aliskiren, ambrisentan, colchicine, dabigatran etexilaat, digoxine, fexofenadine, maraviroc, posaconazol , ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol en tolvaptan.
5. Proefpersonen voor wie potentieel curatieve therapie tegen kanker beschikbaar is.
6. Onderwerpen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
7. Proefpersonen met een actieve ernstige infectie waarvoor anti-infectieuze therapie nodig was of met onverklaarbare koorts >38,5°C tijdens screeningbezoeken of op de eerste dag van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (naar goeddunken van de onderzoeker kunnen proefpersonen met tumorkoorts worden ingeschreven).
8. Proefpersonen met een bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van AG-120.
9. Proefpersonen met New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen of LVEF <40% door echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitie (MUGA) scan binnen ongeveer 28 dagen na C1D1.
10. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een hartinfarct in de afgelopen 6 maanden.
11. Proefpersonen met bekende onstabiele of ongecontroleerde angina pectoris.
12. Proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis van ernstige en/of ongecontroleerde ventriculaire aritmieën.
13. Proefpersonen met een voor de hartslag gecorrigeerd QT-interval (QTc-interval) ≥ 450 msec of met andere factoren die het risico op QT-verlenging of aritmische gebeurtenissen verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang-QT-intervalsyndroom). Proefpersonen met een rechterbundeltakblok en een verlengd QTc-interval moeten door de medische monitor worden beoordeeld op mogelijke opname.
14. Proefpersonen die medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (zie paragraaf 9.11.3).
15. Personen met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis B of C.
16. Proefpersonen met een andere medische of psychologische aandoening, waarvan de onderzoeker meent dat deze het vermogen van een proefpersoon om geïnformeerde toestemming te ondertekenen, mee te werken aan of deel te nemen aan het onderzoek, waarschijnlijk verstoort.
17. Onderwerpen met bekende dysfagie, korte-darmsyndroom, gastroparese of andere aandoeningen die de inname of gastro-intestinale absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen beperken.
18. Proefpersonen met hersenmetastasen die onbehandeld of symptomatisch zijn of therapie nodig hebben om de symptomen onder controle te houden; of elke bestraling, operatie of andere therapie, inclusief die welke worden gebruikt om de symptomen onder controle te houden, binnen 2 maanden na de eerste dosis. Proefpersonen met glioom die 5 dagen voorafgaand aan de MRI-screening een stabiel doseringsregime voor steroïden volgen, kunnen worden toegestaan ​​om zich in te schrijven met goedkeuring van Medical Monitor.
19. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van graad 4 astrocytoom (alleen van toepassing op proefpersonen die deelnamen aan het niet-aankleurende glioomcohort met dosisexpansie).