Studio dell'AG-120 somministrato per via orale in soggetti con tumori solidi avanzati, incluso il glioma, con una mutazione IDH1

Criteri chiave di inclusione:

1. Aumento della dose

   1. - I soggetti devono avere tumori solidi avanzati con mutazione del gene IDH1 confermati istologicamente o citologicamente, incluso il glioma, che si sono ripresentati o sono progrediti dopo la terapia standard o che non hanno risposto alla terapia standard.
   2. I soggetti devono avere una malattia valutabile secondo RECIST v1.1 per i soggetti senza glioma o secondo i criteri RANO per i soggetti con glioma.

2. Espansione della dose: colangiocarcinoma

   1. - I soggetti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di colangiocarcinoma con mutazione del gene IDH1 di stadio II, III o IV (intraepatico, extraepatico e perilare) che non sia idoneo per resezione curativa, trapianto o terapie ablative. I tumori di istologia mista non sono ammessi.
   2. I soggetti con colangiocarcinoma devono essere progrediti seguendo un regime a base di gemcitabina.
   3. I soggetti con colangiocarcinoma devono avere una malattia misurabile radiograficamente in almeno un sito non precedentemente trattato con radiazioni, chemioembolizzazione, radioembolizzazione o altre procedure ablative locali; è accettabile una nuova area di progressione del tumore all'interno o adiacente a una lesione trattata in precedenza, se chiaramente misurabile da un radiologo.

3. Espansione della dose: condrosarcoma

   un. I soggetti devono avere un condrosarcoma con mutazione del gene IDH1 localmente avanzato o metastatico e non suscettibile di completare l'escissione chirurgica.

4. Espansione della dose: glioma non potenziante

   1. I soggetti devono avere un glioma progressivo che non migliora esclusivamente alla risonanza magnetica.
   2. La progressione del glioma deve essersi verificata in 12 mesi o meno.
   3. Il soggetto deve avere a disposizione almeno 3 precedenti serie complete di scansioni (escluso lo screening), ciascuna separata da almeno 2 mesi con uno spessore della sezione inferiore o uguale a 5 mm e uno spazio tra le sezioni fino a 1 mm su entrambe le immagini 2D T2 pesate, 3D Immagine ponderata T2 o FLAIR.
   4. I soggetti non devono aver subito un precedente intervento chirurgico (biopsia consentita) o radioterapia entro 6 mesi dall'arruolamento.

5. Espansione della dose: tumori solidi non altrimenti idonei per le coorti di colangiocarcinoma, condrosarcoma o glioma non potenziante

   1. Tumori solidi con mutazione del gene IDH1 refrattari alla terapia convenzionale o il soggetto non tollera la terapia convenzionale
   2. I soggetti devono avere una malattia misurabile radiograficamente in almeno un sito non precedentemente trattato con radiazioni, chemioembolizzazione, radioembolizzazione o altre procedure ablative locali; è accettabile una nuova area di progressione del tumore all'interno o adiacente a una lesione trattata in precedenza, se chiaramente misurabile da un radiologo.
6. Il soggetto deve avere ≥18 anni di età.
7. I soggetti devono avere una malattia mutata del gene IDH1 documentata sulla base della valutazione del test locale. (I test centralizzati verranno eseguiti in modo retrospettivo.)
8. I soggetti devono essere suscettibili di prelievo seriale di sangue periferico, campionamento delle urine e biopsie durante lo studio.
9. Il soggetto deve essere in grado di comprendere e disposto a firmare un consenso informato. Un rappresentante legalmente autorizzato può acconsentire per conto di un soggetto che altrimenti non è in grado di fornire il consenso informato, se accettabile e approvato dal sito e/o dall'Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) del sito.
10. I soggetti devono avere PS ECOG da 0 a 1.
11. I soggetti devono avere una sopravvivenza prevista di ≥3 mesi.

12. I soggetti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo come evidenziato da:

    1. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 109/L;
    2. Emoglobina >9 g/dL (i soggetti possono essere trasfusi a questo livello)
    3. Piastrine ≥ 75 × 109/L.

13. I soggetti devono avere un'adeguata funzionalità epatica come evidenziato da:

    1. Bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia considerato dovuto alla malattia di Gilbert o al coinvolgimento della malattia in seguito all'approvazione del Medical Monitor;
    2. Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤2,5 × ULN. Per i soggetti con metastasi ossee e/o sospetto coinvolgimento epatico o biliare correlato alla malattia, l'ALP deve essere ≤5 × ULN.

14. I soggetti devono avere una funzionalità renale adeguata come evidenziato da:

    un. Creatinina sierica ≤2,0 × ULN OPPURE b. Clearance della creatinina >40 mL/min in base alla stima della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) di Cockcroft-Gault: (140 - Età) x (peso in kg) x (0,85 se femmina)/72 x creatinina sierica

15. I soggetti devono essere guariti da qualsiasi effetto tossico clinicamente rilevante di qualsiasi precedente intervento chirurgico, radioterapia o altra terapia destinata al trattamento del cancro. (Ad esempio, i soggetti con tossicità residua di Grado 1 o neuropatia periferica stabile di Grado 2 dovuta a precedente chemioterapia sono ammessi previa approvazione del Medical Monitor.)
16. I soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono accettare di sottoporsi a test di gravidanza sotto controllo medico prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio. Il primo test di gravidanza verrà eseguito allo screening (entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio) e il giorno della prima somministrazione del farmaco in studio e confermato negativo prima della somministrazione. I soggetti con potenziale riproduttivo sono definiti come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia, ovariectomia bilaterale o occlusione tubarica o che non sono state naturalmente in postmenopausa (ovvero, che non hanno avuto le mestruazioni) per almeno 24 mesi consecutivi (ovvero, hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi). Le donne in età fertile, così come gli uomini fertili con partner femmine in età fertile, devono accettare di astenersi da rapporti sessuali o di utilizzare due forme di contraccezione altamente efficaci dal momento del consenso informato, durante lo studio e per 90 giorni (femmine e maschi) dopo l'ultima dose di AG-120. Una forma altamente efficace di contraccezione è definita come contraccettivi orali ormonali, iniettabili, cerotti, dispositivi intrauterini, metodo a doppia barriera (ad es. Preservativi sintetici, diaframma o cappuccio cervicale con schiuma, crema o gel spermicida) o sterilizzazione del partner maschile.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti che hanno ricevuto terapia antitumorale sistemica o radioterapia <21 giorni prima del loro primo giorno di somministrazione del farmaco in studio.
2. Soggetti che hanno ricevuto un agente sperimentale <14 giorni prima del loro primo giorno di somministrazione del farmaco in studio. Inoltre, la prima dose di AG-120 non dovrebbe verificarsi prima che sia trascorso un periodo ≥5 emivite dell'agente sperimentale.
3. I soggetti che assumono i seguenti farmaci sensibili al substrato del citocromo P450 (CYP) 3A4 sono esclusi dallo studio a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci prima dell'arruolamento: alfentanil, aprepitant, budesonide, buspirone, conivaptan, darifenacina, darunavir, dronedarone, eletriptan, eplerenone, felodipina, indinavir, fluticasone, lopinavir, lovastatina, lurasidone, maraviroc, midazolam, nisoldipina, quetiapina, saquinavir, sildenafil, simvastatina, tolvaptan, tipranavir, triazolam, ticagrelor, vardenafil e/o i substrati del CYP2B6: bupropione, efavirenz.
4. I soggetti che assumono i seguenti farmaci substrati sensibili al trasportatore della glicoproteina P (P-gp) sono esclusi dallo studio a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci prima dell'arruolamento: aliskiren, ambrisentan, colchicina, dabigatran etexilato, digossina, fexofenadina, maraviroc, posaconazolo , ranolazina, saxagliptin, sitagliptin, talinololo e tolvaptan.
5. Soggetti per i quali è disponibile una terapia antitumorale potenzialmente curativa.
6. Soggetti in gravidanza o allattamento.
7. Soggetti con un'infezione grave attiva che ha richiesto una terapia antinfettiva o con una febbre inspiegabile >38,5°C durante le visite di screening o il primo giorno di somministrazione del farmaco in studio (a discrezione dello Sperimentatore, possono essere arruolati soggetti con febbre tumorale).
8. Soggetti con nota ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti di AG-120.
9. Soggetti con insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o LVEF <40% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multi-gated (MUGA) entro circa 28 giorni da C1D1.
10. Soggetti con una storia di infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi.
11. Soggetti con angina pectoris nota instabile o incontrollata.
12. Soggetti con una storia nota di aritmie ventricolari gravi e/o non controllate.
13. Soggetti con intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥ 450 msec o con altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o eventi aritmici (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo). I soggetti con blocco di branca destra e un intervallo QTc prolungato devono essere esaminati dal Medical Monitor per una potenziale inclusione.
14. Soggetti che assumono farmaci noti per prolungare l'intervallo QT (vedere Sezione 9.11.3).
15. Soggetti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite attiva B o C.
16. Soggetti con qualsiasi altra condizione medica o psicologica, ritenuta dallo Sperimentatore suscettibile di interferire con la capacità di un soggetto di firmare il consenso informato, cooperare o partecipare allo studio.
17. Soggetti con disfagia nota, sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale.
18. Soggetti con metastasi cerebrali non trattate, sintomatiche o che richiedono terapia per controllare i sintomi; o qualsiasi radioterapia, intervento chirurgico o altra terapia, comprese quelle utilizzate per controllare i sintomi, entro 2 mesi dalla prima dose. I soggetti con glioma che seguono un regime di dosaggio stabile di steroidi 5 giorni prima della risonanza magnetica di screening possono essere autorizzati a iscriversi con l'approvazione del Medical Monitor.
19. Soggetti con una storia di astrocitoma di grado 4 (applicabile solo ai soggetti arruolati nella coorte di glioma non potenziante per l'espansione della dose).