Изучение перорально вводимого AG-120 у субъектов с прогрессирующими солидными опухолями, включая глиому, с мутацией IDH1

Ключевые критерии включения:

1. Увеличение дозы

   1. Субъекты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденные распространенные солидные опухоли с мутацией гена IDH1, включая глиому, которые рецидивировали или прогрессировали после стандартной терапии или не ответили на стандартную терапию.
   2. Субъекты должны иметь поддающееся оценке заболевание по RECIST v1.1 для субъектов без глиомы или по критериям RANO для субъектов с глиомой.

2. Расширение дозы: холангиокарцинома

   1. Субъекты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз холангиокарциномы II, III или IV стадии с мутацией гена IDH1 (внутрипеченочной, внепеченочной и околокорневой), которая не подходит для радикальной резекции, трансплантации или абляционной терапии. Опухоли смешанной гистологии не допускаются.
   2. У субъектов с холангиокарциномой должно быть прогрессирование после лечения на основе гемцитабина.
   3. Субъекты холангиокарциномы должны иметь рентгенологически поддающееся измерению заболевание по крайней мере в одном участке, ранее не подвергавшемся лучевой терапии, химиоэмболизации, радиоэмболизации или другим местным абляционным процедурам; приемлема новая область опухолевого прогрессирования внутри или рядом с ранее пролеченным поражением, если она четко определяется рентгенологом.

3. Расширение дозы: хондросаркома

   а. У субъектов должна быть хондросаркома с мутацией гена IDH1, которая является либо местно-распространенной, либо метастатической и не поддается полному хирургическому удалению.

4. Расширение дозы: глиома без усиления

   1. У субъектов должна быть прогрессирующая глиома, которая исключительно не усиливается на МРТ.
   2. Прогрессирование глиомы должно происходить в течение 12 месяцев или менее.
   3. Субъект должен иметь в наличии не менее 3 предыдущих полных наборов сканов (не включая скрининг), каждый из которых разделен не менее чем 2 месяцами с толщиной среза менее или равной 5 мм и зазором между срезами до 1 мм на любом 2D T2 взвешенном изображении, 3D Взвешенное изображение T2 или FLAIR.
   4. Субъекты не должны были ранее подвергаться хирургическому вмешательству (биопсия разрешена) или лучевой терапии в течение 6 месяцев после зачисления.

5. Расширение дозы: солидные опухоли, не подходящие для когорты холангиокарциномы, хондросаркомы или неконтрастной глиомы

   1. Солидные опухоли с мутацией гена IDH1, рефрактерные к традиционной терапии, или субъект не переносит традиционную терапию
   2. Субъекты должны иметь рентгенологически поддающееся измерению заболевание по крайней мере в одном месте, ранее не подвергавшееся лучевой терапии, химиоэмболизации, радиоэмболизации или другим местным абляционным процедурам; приемлема новая область опухолевого прогрессирования внутри или рядом с ранее пролеченным поражением, если она четко определяется рентгенологом.
6. Субъект должен быть старше 18 лет.
7. Субъекты должны иметь задокументированное заболевание с мутацией гена IDH1 на основании оценки местного теста. (Централизованное тестирование будет проводиться ретроспективно.)
8. Субъекты должны иметь возможность последовательно брать пробы периферической крови, мочи и биопсии во время исследования.
9. Субъект должен быть в состоянии понять и быть готовым подписать информированное согласие. Уполномоченный законом представитель может дать согласие от имени субъекта, который в противном случае не может дать информированное согласие, если это приемлемо и одобрено центром и/или Институциональным наблюдательным советом (IRB)/Независимым комитетом по этике (IEC).
10. Субъекты должны иметь ECOG PS от 0 до 1.
11. Ожидаемая выживаемость субъектов должна составлять ≥3 месяцев.

12. Субъекты должны иметь адекватную функцию костного мозга, о чем свидетельствуют:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 109/л;
    2. Гемоглобин >9 г/дл (до этого уровня допускается переливание крови)
    3. Тромбоциты ≥ 75 × 109/л.

13. Субъекты должны иметь адекватную функцию печени, о чем свидетельствуют:

    1. Общий билирубин в сыворотке ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН), если только это не рассматривается как связанное с болезнью Жильбера или участием в заболевании после одобрения медицинским монитором;
    2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤2,5 × ВГН. Для субъектов с метастазами в кости и/или подозрением на поражение печени или желчевыводящих путей, ЩФ должна быть ≤5 × ВГН.

14. Субъекты должны иметь адекватную функцию почек, о чем свидетельствуют:

    а. Креатинин сыворотки ≤2,0 × ВГН ИЛИ b. Клиренс креатинина >40 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации (СКФ) Кокрофта-Голта: (140 - возраст) x (вес в кг) x (0,85 для женщин)/72 x креатинин сыворотки

15. Субъекты должны оправиться от любых клинически значимых токсических эффектов любой предшествующей операции, лучевой терапии или другой терапии, предназначенной для лечения рака. (Например, субъекты с остаточной токсичностью 1-й степени или стабильной периферической нейропатией 2-й степени из-за предшествующей химиотерапии допускаются с одобрения медицинского монитора.)
16. Субъекты женского пола с репродуктивным потенциалом должны согласиться пройти тест на беременность под медицинским наблюдением до начала приема исследуемого препарата. Первый тест на беременность будет проводиться при скрининге (в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата) и в день первого введения исследуемого препарата и подтвержден отрицательным результатом перед введением дозы. Субъекты с репродуктивным потенциалом определяются как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или окклюзии маточных труб или которые не находились в естественной постменопаузе (т. менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд). Женщины детородного возраста, а также детородные мужчины с партнершами, являющимися женщинами детородного возраста, должны дать согласие на воздержание от половых контактов или использование двух высокоэффективных форм контрацепции с момента дачи информированного согласия, во время исследования и в течение 90 дней. (самки и самцы) после последней дозы AG-120. Высокоэффективная форма контрацепции определяется как гормональные оральные контрацептивы, инъекции, пластыри, внутриматочные спирали, метод двойного барьера (например, синтетические презервативы, диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидной пеной, кремом или гелем) или стерилизация партнера-мужчины.

Критерий исключения:

1. Субъекты, получавшие системную противораковую терапию или лучевую терапию менее чем за 21 день до первого дня приема исследуемого препарата.
2. Субъекты, получившие исследуемый препарат менее чем за 14 дней до первого дня приема исследуемого препарата. Кроме того, первая доза AG-120 не должна вводиться до истечения периода полувыведения исследуемого агента ≥5.
3. Субъекты, принимающие следующие чувствительные препараты субстрата цитохрома P450 (CYP) 3A4, исключаются из исследования, если они не могут быть переведены на другие препараты до включения: альфентанил, апрепитант, будесонид, буспирон, кониваптан, дарифенацин, дарунавир, дронедарон, элетриптан, эплеренон, фелодипин, индинавир, флутиказон, лопинавир, ловастатин, луразидон, маравирок, мидазолам, нисолдипин, кветиапин, саквинавир, силденафил, симвастатин, толваптан, типранавир, триазолам, тикагрелор, варденафил и/или субстраты CYP2B6: бупропион, эфавиренз.
4. Субъекты, принимающие следующие лекарственные субстраты, чувствительные к переносчику P-гликопротеина (P-gp), исключаются из исследования, если они не могут быть переведены на другие лекарства до включения: алискирен, амбризентан, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин, фексофенадин, маравирок, позаконазол. , ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол и толваптан.
5. Субъекты, для которых доступна потенциально лечебная противораковая терапия.
6. Субъекты, которые беременны или кормят грудью.
7. Субъекты с активной тяжелой инфекцией, требующей противоинфекционной терапии, или с необъяснимой лихорадкой >38,5 °C во время визитов для скрининга или в первый день введения исследуемого препарата (по усмотрению исследователя могут быть включены субъекты с опухолевой лихорадкой).
8. Субъекты с известной повышенной чувствительностью к любому из компонентов AG-120.
9. Субъекты с застойной сердечной недостаточностью III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или ФВ ЛЖ <40% по данным эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественными воротами (MUGA) в течение примерно 28 дней после C1D1.
10. Субъекты с историей инфаркта миокарда в течение последних 6 месяцев.
11. Субъекты с известной нестабильной или неконтролируемой стенокардией.
12. Субъекты с известной историей тяжелых и/или неконтролируемых желудочковых аритмий.
13. Субъекты со скорректированным по частоте сердечных сокращений интервалом QT (QTc) ≥ 450 мс или с другими факторами, повышающими риск удлинения интервала QT или аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT). Субъекты с блокадой правой ножки пучка Гиса и удлиненным интервалом QTc должны быть рассмотрены медицинским монитором для возможного включения.
14. Субъекты, принимающие лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT (см. Раздел 9.11.3).
15. Субъекты с известной инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или активным гепатитом В или С.
16. Субъекты с любым другим медицинским или психологическим состоянием, которое, по мнению исследователя, может препятствовать способности субъекта подписывать информированное согласие, сотрудничать или участвовать в исследовании.
17. Субъекты с известной дисфагией, синдромом короткой кишки, гастропарезом или другими состояниями, которые ограничивают проглатывание или всасывание в желудочно-кишечном тракте лекарств, вводимых перорально.
18. Субъекты с метастазами в головной мозг, которые не лечатся, имеют симптомы или требуют терапии для контроля симптомов; или любую лучевую, хирургическую или другую терапию, в том числе те, которые используются для контроля симптомов, в течение 2 месяцев после первой дозы. Субъектам с глиомой, которые находятся на стабильном режиме дозирования стероидов за 5 дней до скрининговой МРТ, может быть разрешено зарегистрироваться с одобрения Medical Monitor.
19. Субъекты с астроцитомой степени 4 в анамнезе (применимо только к субъектам, включенным в когорту пациентов с глиомой без увеличения дозы).