Studie perorálně podávaného AG-120 u pacientů s pokročilými solidními nádory, včetně gliomu, s mutací IDH1

Klíčová kritéria pro zařazení:

1. Eskalace dávky

   1. Subjekty musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzené pokročilé solidní nádory s mutací genu IDH1, včetně gliomu, které se opakovaly nebo progredovaly po standardní terapii, nebo které nereagovaly na standardní terapii.
   2. Subjekty musí mít vyhodnotitelné onemocnění podle RECIST v1.1 pro subjekty bez gliomu nebo podle kritérií RANO pro subjekty s gliomem.

2. Rozšíření dávky: Cholangiokarcinom

   1. Subjekty musí mít histologicky potvrzenou diagnózu cholangiokarcinomu s mutovaným genem IDH1 stadia II, III nebo IV (intrahepatální, extrahepatální a perihilární), který není vhodný pro kurativní resekci, transplantaci nebo ablativní terapie. Nádory smíšené histologie nejsou povoleny.
   2. Subjekty s cholangiokarcinomem musely progredovat po režimu založeném na gemcitabinu.
   3. Pacienti s cholangiokarcinomem musí mít rentgenologicky měřitelné onemocnění alespoň v jednom místě, které nebylo dříve léčeno ozařováním, chemoembolizací, radioembolizací nebo jinými lokálními ablativními postupy; nová oblast progrese nádoru uvnitř nebo v sousedství dříve léčené léze, pokud je jasně měřitelná radiologem, je přijatelná.

3. Rozšíření dávky: Chondrosarkom

   A. Subjekty musí mít chondrosarkom s mutovaným genem IDH1, který je buď lokálně pokročilý, nebo metastatický a není vhodný pro kompletní chirurgickou excizi.

4. Rozšíření dávky: Nezlepšující gliom

   1. Subjekty musí mít progresivní gliom, který se nezlepšuje pouze na MRI.
   2. K progresi gliomu muselo dojít během 12 měsíců nebo méně.
   3. Subjekt musí mít k dispozici alespoň 3 předchozí úplné sady skenů (bez screeningu), každou s odstupem alespoň 2 měsíců s tloušťkou řezu menší nebo rovnou 5 mm a mezerou mezi řezy až 1 mm na 2D T2 váženém snímku, 3D T2 vážený obrázek nebo FLAIR.
   4. Subjekty nesměly mít předchozí chirurgický zákrok (biopsie povolena) nebo radiační terapii během 6 měsíců od zařazení.

5. Rozšíření dávky: Solidní nádory, které nejsou jinak způsobilé pro kohorty cholangiokarcinomu, chondrosarkomu nebo nezlepšujícího gliomu

   1. Solidní nádory s mutací genu IDH1 refrakterní na konvenční terapii nebo subjekt konvenční terapii netoleruje
   2. Subjekty musí mít rentgenologicky měřitelné onemocnění alespoň v jednom místě, které nebylo dříve léčeno ozařováním, chemoembolizací, radioembolizací nebo jinými lokálními ablativními postupy; nová oblast progrese nádoru uvnitř nebo v sousedství dříve léčené léze, pokud je jasně měřitelná radiologem, je přijatelná.
6. Subjekt musí být starší 18 let.
7. Subjekty musí mít zdokumentované onemocnění s mutací genu IDH1 na základě vyhodnocení lokálního testu. (Centralizované testování bude provedeno zpětně.)
8. Subjekty musí mít možnost sériového odběru periferní krve, odběru moči a biopsie během studie.
9. Subjekt musí být schopen rozumět a ochoten podepsat informovaný souhlas. Zákonně oprávněný zástupce může souhlasit jménem subjektu, který jinak není schopen poskytnout informovaný souhlas, je-li přijatelný a schválený webem a/nebo institucionální kontrolní radou (IRB)/nezávislou etickou komisí (IEC) lokality.
10. Subjekty musí mít ECOG PS 0 až 1.
11. Subjekty musí mít očekávané přežití ≥3 měsíce.

12. Subjekty musí mít adekvátní funkci kostní dřeně, jak dokládají:

    1. Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 109/l;
    2. Hemoglobin > 9 g/dl (Subjektům je povolena transfuze do této hladiny)
    3. Krevní destičky ≥ 75 × 109/l.

13. Subjekty musí mít adekvátní funkci jater, jak dokládají:

    1. Celkový bilirubin v séru ≤1,5 ​​× horní hranice normálu (ULN), pokud se to neuvažuje v důsledku Gilbertovy choroby nebo postižení onemocněním po schválení lékařským monitorem;
    2. Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤2,5 × ULN. U jedinců s kostními metastázami a/nebo s podezřením na onemocnění jater nebo žlučových cest musí být ALP ≤5 × ULN.

14. Subjekty musí mít adekvátní renální funkce, o čemž svědčí:

    A. Sérový kreatinin ≤ 2,0 × ULN NEBO b. Clearance kreatininu >40 ml/min na základě odhadu Cockcroft-Gaultovy glomerulární filtrace (GFR): (140 – věk) x (hmotnost v kg) x (0,85 u žen)/72 x sérový kreatinin

15. Subjekty se musí zotavit z jakýchkoli klinicky relevantních toxických účinků jakéhokoli předchozího chirurgického zákroku, radioterapie nebo jiné terapie určené k léčbě rakoviny. (Například subjekty se zbytkovou toxicitou 1. stupně nebo stabilní periferní neuropatií 2. stupně v důsledku předchozí chemoterapie jsou povoleny se souhlasem Medical Monitor.)
16. Ženské subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s tím, že podstoupí těhotenský test pod lékařským dohledem před zahájením studie s lékem. První těhotenský test bude proveden při screeningu (do 7 dnů před prvním podáním studovaného léčiva) a v den prvního podání studovaného léčiva a potvrzený jako negativní před podáním dávky. Subjekty s reprodukčním potenciálem jsou definovány jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo okluzi vejcovodů nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální (tj. neměly vůbec menstruaci) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. menstruace kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících). Ženy s reprodukčním potenciálem, stejně jako plodní muži s partnerkami, které jsou ženy s reprodukčním potenciálem, musí souhlasit s tím, že se zdrží pohlavního styku nebo budou používat dvě vysoce účinné formy antikoncepce od okamžiku udělení informovaného souhlasu, během studie a po dobu 90 dnů. (ženy a muži) po poslední dávce AG-120. Vysoce účinná forma antikoncepce je definována jako hormonální perorální antikoncepce, injekce, náplasti, nitroděložní tělíska, dvoubariérová metoda (např. syntetické kondomy, bránice nebo cervikální čepice se spermicidní pěnou, krémem nebo gelem) nebo sterilizace mužského partnera.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty, které dostaly systémovou protirakovinnou terapii nebo radioterapii <21 dní před prvním dnem podávání studovaného léku.
2. Subjekty, které dostaly zkoumanou látku <14 dní před prvním dnem podávání studovaného léku. Kromě toho by se první dávka AG-120 neměla objevit dříve, než uplyne období ≥ 5 poločasů zkoumané látky.
3. Subjekty užívající následující citlivé substráty cytochromu P450 (CYP) 3A4 jsou ze studie vyloučeny, pokud nemohou být převedeny na jiné léky před zařazením: alfentanil, aprepitant, budesonid, buspiron, conivaptan, darifenacin, darunavir, dronedaron, eletriptan, eplerenon, felodipin, indinavir, flutikason, lopinavir, lovastatin, lurasidon, maravirok, midazolam, nisoldipin, kvetiapin, saquinavir, sildenafil, simvastatin, tolvaptan, tipranavir, triazolam, ticagrelor, vardenafil a/nebo substráty bu.
4. Jedinci užívající následující medikaci substrátů citlivých na transportér P-glykoproteinu (P-gp) jsou ze studie vyloučeni, pokud nemohou být před zařazením převedeni na jiné léky: aliskiren, ambrisentan, kolchicin, dabigatran etexilát, digoxin, fexofenadin, maravirok, posakonazol ranolazin, saxagliptin, sitagliptin, talinolol a tolvaptan.
5. Subjekty, pro které je dostupná potenciálně kurativní protinádorová terapie.
6. Subjekty, které jsou těhotné nebo kojící.
7. Subjekty s aktivní závažnou infekcí, která vyžadovala protiinfekční terapii, nebo s nevysvětlitelnou horečkou >38,5 °C během screeningových návštěv nebo v první den podávání studovaného léku (podle uvážení výzkumníka mohou být zařazeni jedinci s nádorovou horečkou).
8. Subjekty se známou přecitlivělostí na kteroukoli složku AG-120.
9. Subjekty s městnavým srdečním selháním třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo LVEF < 40 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo skenování s více hradly (MUGA) během přibližně 28 dnů od C1D1.
10. Subjekty s anamnézou infarktu myokardu během posledních 6 měsíců.
11. Subjekty se známou nestabilní nebo nekontrolovanou anginou pectoris.
12. Subjekty se známou anamnézou závažných a/nebo nekontrolovaných komorových arytmií.
13. Jedinci s QT (QTc) intervalem korigovaným na srdeční frekvenci ≥ 450 ms nebo s jinými faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT nebo arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu). Jedinci s blokádou pravého raménka a prodlouženým QTc intervalem by měli být zkontrolováni lékařským monitorem pro možné zařazení.
14. Subjekty užívající léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval (viz část 9.11.3).
15. Jedinci se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní hepatitidou B nebo C.
16. Subjekty s jakýmkoliv jiným zdravotním nebo psychologickým stavem, které výzkumník považuje za pravděpodobně narušující schopnost subjektu podepsat informovaný souhlas, spolupracovat nebo se účastnit studie.
17. Subjekty se známou dysfagií, syndromem krátkého střeva, gastroparézou nebo jinými stavy, které omezují požití nebo gastrointestinální absorpci léků podávaných perorálně.
18. Subjekty s mozkovými metastázami, které jsou neléčené, symptomatické nebo vyžadují terapii ke kontrole symptomů; nebo jakékoli ozařování, chirurgický zákrok nebo jiná terapie, včetně těch, které se používají ke kontrole příznaků, během 2 měsíců po první dávce. Subjektům s gliomem, kteří jsou na stabilním režimu dávkování steroidů 5 dní před screeningem MRI, může být povoleno zapsat se se souhlasem Medical Monitor.
19. Subjekty s anamnézou astrocytomu 4. stupně (platí pouze pro subjekty zařazené do kohorty s gliomem nezlepšujícím expanzi dávky).