Tutkimus suun kautta annetusta AG-120:sta potilailla, joilla on pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet, mukaan lukien gliooma, joilla on IDH1-mutaatio

Tärkeimmät osallistumiskriteerit:

1. Annoksen eskalointi

   1. Koehenkilöillä on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettuja IDH1-geenimutaatioita edenneitä kiinteitä kasvaimia, mukaan lukien gliooma, jotka ovat uusiutuneet tai edenneet tavanomaisen hoidon jälkeen tai jotka eivät ole reagoineet standardihoitoon.
   2. Koehenkilöillä on oltava arvioitava sairaus RECIST v1.1:n mukaan potilailla, joilla ei ole glioomaa, tai RANO-kriteerien mukaan glioomaa sairastavilla koehenkilöillä.

2. Annoksen laajennus: kolangiokarsinooma

   1. Koehenkilöillä on oltava histologisesti vahvistettu IDH1-geenimutaation II-, III- tai IV-vaiheen kolangiokarsinooma (maksansisäinen, maksan ulkopuolinen ja perihilaarinen), joka ei ole kelvollinen parantavaan resektioon, transplantaatioon tai ablatiiviseen hoitoon. Sekahistologiset kasvaimet eivät ole sallittuja.
   2. Kolangiokarsinoomapotilaiden on täytynyt olla edennyt gemsitabiiniin perustuvan hoito-ohjelman jälkeen.
   3. Kolangiokarsinoomapotilailla on oltava radiografisesti mitattavissa oleva sairaus vähintään yhdessä paikassa, jota ei ole aiemmin hoidettu säteilyllä, kemoembolisaatiolla, radioembolisaatiolla tai muilla paikallisilla ablatiivisilla toimenpiteillä; uusi kasvaimen etenemisalue aiemmin hoidetun leesion sisällä tai sen vieressä, jos radiologi on selvästi mitannut sen, on hyväksyttävä.

3. Annoksen laajennus: Chondrosarcoma

   a. Koehenkilöillä on oltava IDH1-geenimutatoitu kondrosarkooma, joka on joko paikallisesti edennyt tai metastaattinen ja jota ei voida suorittaa loppuun kirurgisesti.

4. Annoksen laajennus: Ei-pahentava gliooma

   1. Koehenkilöillä on oltava etenevä gliooma, joka ei vain pahenna magneettikuvauksessa.
   2. Gliooman etenemisen on täytynyt tapahtua yli 12 kuukauden ajan tai vähemmän.
   3. Tutkittavalla on oltava saatavilla vähintään 3 aiempaa täyttä skannaussarjaa (ei sisällä seulontaa), joista kukin on erotettu vähintään 2 kuukauden välein ja enintään 5 mm:n viipalepaksuudella ja enintään 1 mm:n viipaleiden välillä joko 2D T2 -painotetussa kuvassa tai 3D-kuvassa T2 painotettu kuva tai FLAIR.
   4. Koehenkilöillä ei saa olla aiemmin ollut leikkausta (biopsia sallittu) tai sädehoitoa 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.

5. Annoksen laajentaminen: Kiinteät kasvaimet, jotka eivät muuten ole kelvollisia kolangiokarsinoomaan, kondrosarkoomaan tai ei-tehostaviin glioomaryhmiin

   1. IDH1-geenimutatoidut kiinteät kasvaimet, jotka eivät kestä tavanomaista hoitoa tai kohde ei siedä tavanomaista hoitoa
   2. Koehenkilöillä on oltava radiografisesti mitattavissa oleva sairaus vähintään yhdessä paikassa, jota ei ole aiemmin hoidettu säteilyllä, kemoembolisaatiolla, radioembolisaatiolla tai muilla paikallisilla ablatiivisilla toimenpiteillä; uusi kasvaimen etenemisalue aiemmin hoidetun leesion sisällä tai sen vieressä, jos radiologi on selvästi mitannut sen, on hyväksyttävä.
6. Kohteen tulee olla vähintään 18-vuotias.
7. Koehenkilöillä on oltava dokumentoitu IDH1-geenimutaatiosairaus paikallisen testiarvioinnin perusteella. (Keskitetty testaus suoritetaan takautuvasti.)
8. Koehenkilöiden on kyettävä ottamaan perifeerisen veren sarjanäytteitä, virtsanäytteitä ja biopsioita tutkimuksen aikana.
9. Tutkittavan on voitava ymmärtää ja olla valmis allekirjoittamaan tietoon perustuva suostumus. Laillisesti valtuutettu edustaja voi antaa suostumuksen sellaisen kohteen puolesta, joka ei muuten pysty antamaan tietoista suostumusta, jos sivusto ja/tai sivuston Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) hyväksyy sen ja hyväksyy ne.
10. Koehenkilöillä on oltava ECOG PS 0-1.
11. Koehenkilöiden odotettavissa oleva eloonjääminen on ≥ 3 kuukautta.

12. Koehenkilöillä on oltava riittävä luuytimen toiminta, mistä on osoituksena:

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5 × 109/l;
    2. Hemoglobiini > 9 g/dl (Koehenkilöt voidaan siirtää tälle tasolle)
    3. Verihiutaleet ≥ 75 × 109/l.

13. Koehenkilöillä on oltava riittävä maksan toiminta, mistä on osoituksena:

    1. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN), ellei sen katsota johtuvan Gilbertin taudista tai sairaudesta Medical Monitorin hyväksynnän jälkeen;
    2. Aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤2,5 × ULN. Koehenkilöillä, joilla on luumetastaaseja ja/tai joilla epäillään sairauteen liittyvää maksan tai sapen osuutta, ALP:n on oltava ≤5 × ULN.

14. Koehenkilöillä on oltava riittävä munuaisten toiminta, mistä on osoituksena:

    a. Seerumin kreatiniini ≤ 2,0 × ULN TAI b. Kreatiniinipuhdistuma >40 ml/min Cockcroft-Gaultin glomerulussuodatusnopeuden (GFR) arvioon perustuen: (140 - Ikä) x (paino kg) x (0,85, jos nainen) / 72 x seerumin kreatiniini

15. Koehenkilöt on toiputtava kaikista kliinisesti merkittävistä toksisista vaikutuksista, jotka ovat aiheutuneet aiemmasta leikkauksesta, sädehoidosta tai muusta syövän hoitoon tarkoitetusta terapiasta. (Esimerkiksi henkilöt, joilla on jäännösaste 1 toksisuus tai stabiili asteen 2 perifeerinen neuropatia aiemman kemoterapian vuoksi, ovat sallittuja Medical Monitorin luvalla.)
16. Naispuolisten koehenkilöiden, joilla on lisääntymiskyky, on suostuttava lääkinnällisesti valvotun raskaustestin suorittamiseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Ensimmäinen raskaustesti tehdään seulonnan yhteydessä (7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa) ja ensimmäisen tutkimuslääkkeen antopäivänä, ja se vahvistetaan negatiiviseksi ennen annostelua. Koehenkilöt, joilla on lisääntymispotentiaalia, määritellään seksuaalisesti kypsiksi naisiksi, joille ei ole tehty kohdunpoistoa, molemminpuolista munanpoistoleikkausta tai munanjohtimen tukkeumaa tai jotka eivät ole olleet luonnollisesti postmenopausaalisilla (eli joilla ei ole kuukautisia ollenkaan) vähintään 24 peräkkäiseen kuukauteen (ts. kuukautiset milloin tahansa edellisen 24 peräkkäisen kuukauden aikana). Lisääntymiskykyisten naisten sekä hedelmällisten miesten, joiden kumppanit ovat lisääntymiskykyisiä, on suostuttava pidättäytymään yhdynnästä tai käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tietoisen suostumuksen antamisesta, tutkimuksen aikana ja 90 päivän ajan. (naaraat ja miehet) viimeisen AG-120-annoksen jälkeen. Erittäin tehokas ehkäisymuoto määritellään hormonaalisiksi ehkäisyvalmisteiksi, ruiskeiksi, laastareiksi, kohdunsisäisiksi välineiksi, kaksoisestemenetelmäksi (esim. synteettiset kondomit, kalvo tai kohdunkaulan korkki spermisidivaahdolla, voideella tai geelillä) tai mieskumppanin sterilointi.

Poissulkemiskriteerit:

1. Koehenkilöt, jotka saivat systeemistä syöpähoitoa tai sädehoitoa < 21 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antopäivää.
2. Koehenkilöt, jotka saivat tutkimusainetta < 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antopäivää. Lisäksi ensimmäistä AG-120-annosta ei pitäisi antaa ennen kuin tutkimusaineen puoliintumisaika on ≥ 5 kulunut.
3. Koehenkilöt, jotka käyttävät seuraavia herkkiä sytokromi P450 (CYP) 3A4 -substraattilääkkeitä, suljetaan pois tutkimuksesta, ellei heitä voida siirtää muihin lääkkeisiin ennen osallistumista: alfentaniili, aprepitantti, budesonidi, buspironi, konivaptaani, darifenasiini, darunaviiri, dronedaroni, eletriptaani, felodipiini, indinaviiri, flutikasoni, lopinaviiri, lovastatiini, lurasidoni, maravirokki, midatsolaami, nisoldipiini, ketiapiini, sakinaviiri, sildenafiili, simvastatiini, tolvaptaani, tipranaviiri, triatsolaami, tikagrelori, vardenafiili ja/tai CYP2B6-substraatit: bupropreeni.
4. Koehenkilöt, jotka käyttävät seuraavia P-glykoproteiinin (P-gp) kuljettajalle herkkiä substraattilääkkeitä, suljetaan pois tutkimuksesta, ellei heitä voida siirtää muihin lääkkeisiin ennen osallistumista: aliskireeni, ambrisentaani, kolkisiini, dabigatraanieteksilaatti, digoksiini, feksofenadiini, maravirokki, posakonatsolaatti ranolatsiini, saksagliptiini, sitagliptiini, talinololi ja tolvaptaani.
5. Potilaat, joille on saatavilla mahdollisesti parantavaa syövän hoitoa.
6. Koehenkilöt, jotka ovat raskaana tai imettävät.
7. Koehenkilöt, joilla on aktiivinen vakava infektio, joka vaati anti-infektiivistä hoitoa tai joilla on selittämätön kuume >38,5 °C seulontakäyntien aikana tai ensimmäisenä tutkimuslääkkeen antopäivänä (tutkijan harkinnan mukaan tutkimushenkilöt, joilla on kasvainkuume, voidaan ottaa mukaan).
8. Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä jollekin AG-120:n aineosalle.
9. Potilaat, joilla on New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta tai LVEF <40 % kaikukardiogrammin (ECHO) tai moniporttikuvauksen (MUGA) skannauksen perusteella noin 28 päivän sisällä C1D1:stä.
10. Potilaat, joilla on ollut sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana.
11. Potilaat, joiden tiedetään olevan epävakaa tai hallitsematon angina pectoris.
12. Potilaat, joilla tiedetään olevan vakavia ja/tai hallitsemattomia kammiorytmihäiriöitä.
13. Potilaat, joiden sykekorjattu QT-aika (QTc) on ≥ 450 ms tai joilla on muita tekijöitä, jotka lisäävät QT-ajan pidentymisen tai rytmihäiriötapahtumien riskiä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, pitkä QT-ajan oireyhtymä). Potilaat, joilla on oikeanpuoleinen haarakatkos ja pidentynyt QTc-aika, tulee Medical Monitorin tarkastaa mahdollisen sisällytyksen varalta.
14. Potilaat, jotka käyttävät lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa (ks. kohta 9.11.3).
15. Potilaat, joilla tiedetään olevan ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai aktiivisen hepatiitti B- tai C-infektio.
16. Koehenkilöt, joilla on jokin muu lääketieteellinen tai psykologinen tila, jonka tutkija katsoo todennäköisesti häiritsevän potilaan kykyä allekirjoittaa tietoinen suostumus, tehdä yhteistyötä tai osallistua tutkimukseen.
17. Potilaat, joilla on tunnettu dysfagia, lyhytsuolen oireyhtymä, gastropareesi tai muut sairaudet, jotka rajoittavat suun kautta annettavien lääkkeiden nielemistä tai imeytymistä ruoansulatuskanavasta.
18. Potilaat, joilla on hoitamattomia, oireellisia tai oireiden hallintaa vaativia aivometastaaseja; tai mitä tahansa sädehoitoa, leikkausta tai muuta hoitoa, mukaan lukien ne, joita käytetään oireiden hallintaan, 2 kuukauden kuluessa ensimmäisestä annoksesta. Glioomapotilaat, joilla on vakaa steroidiannostusohjelma 5 päivää ennen seulonta-MRI-tutkimusta, voidaan antaa Medical Monitorin hyväksynnällä.
19. Koehenkilöt, joilla on ollut 4. asteen astrosytooma (koskee vain potilaita, jotka on otettu annoksen laajennusta tehostamattomaan glioomakohorttiin).