Estudio de AG-120 administrado por vía oral en sujetos con tumores sólidos avanzados, incluido el glioma, con una mutación IDH1

Criterios clave de inclusión:

1. Escalada de dosis

   1. Los sujetos deben tener tumores sólidos avanzados con mutación del gen IDH1 confirmado histológica o citológicamente, incluido el glioma, que hayan recurrido o progresado después de la terapia estándar, o que no hayan respondido a la terapia estándar.
   2. Los sujetos deben tener una enfermedad evaluable según RECIST v1.1 para sujetos sin glioma o según los criterios RANO para sujetos con glioma.

2. Expansión de dosis: colangiocarcinoma

   1. Los sujetos deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado de colangiocarcinoma con mutación del gen IDH1 en estadio II, III o IV (intrahepático, extrahepático y perihiliar) que no sea elegible para resección curativa, trasplante o terapias ablativas. No se permiten tumores de histología mixta.
   2. Los sujetos con colangiocarcinoma deben haber progresado después del régimen basado en gemcitabina.
   3. Los sujetos con colangiocarcinoma deben tener una enfermedad medible radiográficamente en al menos un sitio que no haya sido tratado previamente con radiación, quimioembolización, radioembolización u otros procedimientos locales de ablación; es aceptable una nueva área de progresión tumoral dentro o adyacente a una lesión previamente tratada, si un radiólogo la puede medir claramente.

3. Expansión de dosis: condrosarcoma

   una. Los sujetos deben tener un condrosarcoma con mutación del gen IDH1 que sea localmente avanzado o metastásico y no susceptible de una escisión quirúrgica completa.

4. Expansión de dosis: Glioma sin realce

   1. Los sujetos deben tener un glioma progresivo que únicamente no realce en la resonancia magnética.
   2. La progresión del glioma debe haber ocurrido durante 12 meses o menos.
   3. El sujeto debe tener disponibles al menos 3 juegos completos previos de escaneos (sin incluir la detección), cada uno separado por al menos 2 meses con un grosor de corte menor o igual a 5 mm y un espacio entre cortes de hasta 1 mm en imagen 2D ponderada en T2, 3D Imagen potenciada en T2 o FLAIR.
   4. Los sujetos no deben haber tenido cirugía previa (biopsia permitida) o radioterapia dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.

5. Expansión de dosis: tumores sólidos que no son elegibles de otro modo para las cohortes de colangiocarcinoma, condrosarcoma o glioma sin realce

   1. Tumores sólidos con mutación del gen IDH1 refractarios a la terapia convencional o el sujeto no tolera la terapia convencional
   2. Los sujetos deben tener una enfermedad medible radiográficamente en al menos un sitio que no haya sido tratado previamente con radiación, quimioembolización, radioembolización u otros procedimientos ablativos locales; es aceptable una nueva área de progresión tumoral dentro o adyacente a una lesión previamente tratada, si un radiólogo la puede medir claramente.
6. El sujeto debe tener ≥18 años de edad.
7. Los sujetos deben tener enfermedad mutada en el gen IDH1 documentada según la evaluación de la prueba local. (Las pruebas centralizadas se realizarán retrospectivamente).
8. Los sujetos deben poder someterse a muestras de sangre periférica en serie, muestras de orina y biopsias durante el estudio.
9. El sujeto debe ser capaz de comprender y estar dispuesto a firmar un consentimiento informado. Un representante legalmente autorizado puede dar su consentimiento en nombre de un sujeto que de otro modo no puede dar su consentimiento informado, si es aceptable y aprobado por el sitio y/o la Junta de Revisión Institucional (IRB)/Comité de Ética Independiente (IEC) del sitio.
10. Los sujetos deben tener ECOG PS de 0 a 1.
11. Los sujetos deben tener una supervivencia esperada de ≥3 meses.

12. Los sujetos deben tener una función adecuada de la médula ósea como lo demuestra:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 109/L;
    2. Hemoglobina >9 g/dL (los sujetos pueden recibir transfusiones hasta este nivel)
    3. Plaquetas ≥ 75 × 109/L.

13. Los sujetos deben tener una función hepática adecuada como lo demuestra:

    1. Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× límite superior de lo normal (ULN), a menos que se considere debido a la enfermedad de Gilbert o al compromiso de la enfermedad luego de la aprobación del Monitor Médico;
    2. Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤2,5 × LSN. Para sujetos con metástasis óseas y/o sospecha de compromiso hepático o biliar relacionado con la enfermedad, la ALP debe ser ≤5 × LSN.

14. Los sujetos deben tener una función renal adecuada como lo demuestra:

    una. Creatinina sérica ≤2.0 × LSN O b. Depuración de creatinina >40 ml/min según la tasa de filtración glomerular (TFG) de Cockcroft-Gault: (140 - Edad) x (peso en kg) x (0,85 si es mujer)/72 x creatinina sérica

15. Los sujetos deben recuperarse de cualquier efecto tóxico clínicamente relevante de cualquier cirugía previa, radioterapia u otra terapia destinada al tratamiento del cáncer. (Por ejemplo, los sujetos con toxicidad residual de Grado 1 o neuropatía periférica estable de Grado 2 debido a quimioterapia previa están permitidos con la aprobación del Monitor Médico).
16. Las mujeres con potencial reproductivo deben aceptar someterse a una prueba de embarazo supervisada médicamente antes de comenzar con el fármaco del estudio. La primera prueba de embarazo se realizará en la selección (dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio) y el día de la primera administración del fármaco del estudio y se confirmará como negativa antes de la dosificación. Los sujetos con potencial reproductivo se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía, ovariectomía bilateral u oclusión tubárica o que no han sido posmenopáusicas naturales (es decir, que no han menstruado en absoluto) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, han tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores). Las mujeres con potencial reproductivo, así como los hombres fértiles con parejas que sean mujeres con potencial reproductivo, deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos desde el momento de dar su consentimiento informado, durante el estudio y durante 90 días. (mujeres y hombres) después de la última dosis de AG-120. Una forma altamente eficaz de anticoncepción se define como anticonceptivos orales hormonales, inyectables, parches, dispositivos intrauterinos, método de doble barrera (p. ej., condones sintéticos, diafragma o capuchón cervical con espuma, crema o gel espermicida) o esterilización de la pareja masculina.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos que recibieron terapia anticancerosa sistémica o radioterapia <21 días antes de su primer día de administración del fármaco del estudio.
2. Sujetos que recibieron un agente en investigación <14 días antes de su primer día de administración del fármaco del estudio. Además, la primera dosis de AG-120 no debe administrarse antes de que haya transcurrido un período de ≥5 semividas del agente en investigación.
3. Los sujetos que toman los siguientes medicamentos sustrato sensibles del citocromo P450 (CYP) 3A4 están excluidos del estudio, a menos que puedan transferirse a otros medicamentos antes de inscribirse: alfentanilo, aprepitant, budesonida, buspirona, conivaptán, darifenacina, darunavir, dronedarona, eletriptán, eplerenona, felodipina, indinavir, fluticasona, lopinavir, lovastatina, lurasidona, maraviroc, midazolam, nisoldipina, quetiapina, saquinavir, sildenafilo, simvastatina, tolvaptán, tipranavir, triazolam, ticagrelor, vardenafilo y/o los sustratos CYP2B6: bupropión, efavirenz.
4. Los sujetos que toman los siguientes sustratos sensibles al transportador de glicoproteína P (P-gp) están excluidos del estudio a menos que puedan transferirse a otros medicamentos antes de la inscripción: aliskiren, ambrisentan, colchicina, dabigatrán etexilato, digoxina, fexofenadina, maraviroc, posaconazol , ranolazina, saxagliptina, sitagliptina, talinolol y tolvaptán.
5. Sujetos para quienes se dispone de una terapia anticancerosa potencialmente curativa.
6. Sujetos que están embarazadas o amamantando.
7. Sujetos con una infección grave activa que requirió tratamiento antiinfeccioso o con fiebre inexplicable >38,5 °C durante las visitas de selección o en su primer día de administración del fármaco del estudio (a discreción del investigador, se pueden inscribir sujetos con fiebre tumoral).
8. Sujetos con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de AG-120.
9. Sujetos con insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o FEVI <40 % mediante ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multigated (MUGA) dentro de aproximadamente 28 días de C1D1.
10. Sujetos con antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
11. Sujetos con angina de pecho conocida inestable o no controlada.
12. Sujetos con antecedentes conocidos de arritmias ventriculares graves y/o no controladas.
13. Sujetos con intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTc) ≥ 450 mseg o con otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos arrítmicos (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo). Los sujetos con bloqueo de rama derecha del haz de His y un intervalo QTc prolongado deben ser revisados ​​por el monitor médico para su posible inclusión.
14. Sujetos que toman medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT (consulte la Sección 9.11.3).
15. Sujetos con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C activa.
16. Sujetos con cualquier otra afección médica o psicológica que el investigador considere probable que interfiera con la capacidad de un sujeto para firmar un consentimiento informado, cooperar o participar en el estudio.
17. Sujetos con disfagia conocida, síndrome de intestino corto, gastroparesia u otras condiciones que limitan la ingestión o absorción gastrointestinal de fármacos administrados por vía oral.
18. Sujetos con metástasis cerebrales que no reciben tratamiento, son sintomáticas o requieren terapia para controlar los síntomas; o cualquier radiación, cirugía u otra terapia, incluidas las utilizadas para controlar los síntomas, dentro de los 2 meses posteriores a la primera dosis. Los sujetos con glioma que están en un régimen estable de dosificación de esteroides 5 días antes de la resonancia magnética de detección pueden inscribirse con la aprobación de Medical Monitor.
19. Sujetos con antecedentes de astrocitoma de grado 4 (aplicable solo a sujetos inscritos en la cohorte de glioma sin aumento de la dosis de expansión).