Badanie AG-120 podawanego doustnie pacjentom z zaawansowanymi guzami litymi, w tym glejakiem, z mutacją IDH1

Kluczowe kryteria włączenia:

1. Eskalacja dawki

   1. Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie zaawansowane guzy lite z mutacją genu IDH1, w tym glejaka, które uległy nawrotowi lub progresji po standardowej terapii lub które nie zareagowały na standardowe leczenie.
   2. Pacjenci muszą mieć chorobę, którą można ocenić według RECIST v1.1 dla pacjentów bez glejaka lub według kryteriów RANO dla pacjentów z glejakiem.

2. Rozszerzenie dawki: rak dróg żółciowych

   1. Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie raka dróg żółciowych z mutacją genu IDH1 w stadium II, III lub IV (wewnątrzwątrobowe, pozawątrobowe i okołownękowe), które nie kwalifikuje się do resekcji prowadzącej do wyleczenia, przeszczepu lub terapii ablacyjnej. Nowotwory o mieszanej histologii są niedozwolone.
   2. Pacjenci z rakiem dróg żółciowych musieli mieć progresję po schemacie opartym na gemcytabinie.
   3. Pacjenci z rakiem dróg żółciowych muszą mieć chorobę mierzalną radiologicznie w co najmniej jednym miejscu, które nie było wcześniej leczone promieniowaniem, chemoembolizacją, radioembolizacją lub innymi miejscowymi zabiegami ablacyjnymi; akceptowalny jest nowy obszar progresji nowotworu w obrębie lub w sąsiedztwie wcześniej leczonej zmiany, jeśli jest to wyraźnie mierzalne przez radiologa.

3. Rozszerzenie dawki: Chondrosarcoma

   a. Pacjenci muszą mieć chrzęstniakomięsaka z mutacją genu IDH1, który jest miejscowo zaawansowany lub z przerzutami i nie nadaje się do całkowitego wycięcia chirurgicznego.

4. Rozszerzenie dawki: glejak niewzmacniający

   1. Pacjenci muszą mieć postępującego glejaka, który nie ulega wzmocnieniu w MRI.
   2. Progresja glejaka musiała nastąpić w ciągu 12 miesięcy lub krócej.
   3. Uczestnik musi mieć dostępne co najmniej 3 wcześniejsze pełne zestawy skanów (nie licząc badań przesiewowych), każdy w odstępie co najmniej 2 miesięcy z warstwą o grubości mniejszej lub równej 5 mm i szczeliną między warstwami do 1 mm na obrazie ważonym 2D T2, obrazie 3D Obraz ważony T2 lub FLAIR.
   4. Pacjenci nie mogą mieć wcześniejszej operacji (dozwolona biopsja) ani radioterapii w ciągu 6 miesięcy od włączenia.

5. Zwiększenie dawki: guzy lite, które nie kwalifikują się w inny sposób do kohort raka dróg żółciowych, chondrosarcoma lub glejaka bez wzmocnienia

   1. Guzy lite z mutacją genu IDH1 są oporne na konwencjonalną terapię lub pacjent nie toleruje konwencjonalnej terapii
   2. Pacjenci muszą mieć chorobę mierzalną radiologicznie w co najmniej jednym miejscu, które nie było wcześniej leczone promieniowaniem, chemoembolizacją, radioembolizacją lub innymi miejscowymi zabiegami ablacyjnymi; akceptowalny jest nowy obszar progresji nowotworu w obrębie lub w sąsiedztwie wcześniej leczonej zmiany, jeśli jest to wyraźnie mierzalne przez radiologa.
6. Uczestnik musi mieć ukończone 18 lat.
7. Pacjenci muszą mieć udokumentowaną chorobę z mutacją genu IDH1 opartą na lokalnej ocenie testu. (Scentralizowane testy zostaną przeprowadzone retrospektywnie).
8. Pacjenci muszą być podatni na seryjne pobieranie próbek krwi obwodowej, pobieranie próbek moczu i biopsje podczas badania.
9. Uczestnik musi być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać świadomą zgodę. Prawnie upoważniony przedstawiciel może wyrazić zgodę w imieniu podmiotu, który w inny sposób nie jest w stanie udzielić świadomej zgody, jeśli jest to akceptowalne i zatwierdzone przez ośrodek i/lub Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB)/Niezależną Komisję Etyczną (IEC) ośrodka.
10. Pacjenci muszą mieć ECOG PS od 0 do 1.
11. Pacjenci muszą mieć oczekiwane przeżycie ≥3 miesiące.

12. Pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję szpiku kostnego, o czym świadczą:

    1. Bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5 × 109/l;
    2. Hemoglobina > 9 g/dl (pacjenci mogą być przetaczani do tego poziomu)
    3. Płytki krwi ≥ 75 × 109/l.

13. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność wątroby, o czym świadczą:

    1. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN), chyba że uznano to za chorobę Gilberta lub udział choroby po zatwierdzeniu przez monitor medyczny;
    2. Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤2,5 × GGN. W przypadku pacjentów z przerzutami do kości i/lub podejrzeniem zajęcia wątroby lub dróg żółciowych związanych z chorobą ALP musi być ≤5 × GGN.

14. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność nerek, o czym świadczą:

    a. Kreatynina w surowicy ≤2,0 × GGN LUB b. Klirens kreatyniny > 40 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) Cockcrofta-Gaulta: (140 - Wiek) x (waga w kg) x (0,85 dla kobiet)/72 x kreatynina w surowicy

15. Pacjenci muszą być wyleczeni z wszelkich klinicznie istotnych skutków toksycznych jakiejkolwiek wcześniejszej operacji, radioterapii lub innej terapii przeznaczonej do leczenia raka. (Na przykład pacjenci z resztkową toksycznością stopnia 1 lub stabilną neuropatią obwodową stopnia 2 z powodu wcześniejszej chemioterapii są dopuszczani za zgodą monitora medycznego).
16. Kobiety z potencjałem rozrodczym muszą wyrazić zgodę na poddanie się testowi ciążowemu pod nadzorem lekarza przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Pierwszy test ciążowy zostanie przeprowadzony podczas badania przesiewowego (w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszego badanego leku) oraz w dniu pierwszego podania badanego leku i potwierdzonego negatywnego wyniku przed podaniem dawki. Pacjentki zdolne do reprodukcji definiuje się jako dojrzałe płciowo kobiety, które nie przeszły histerektomii, obustronnego wycięcia jajników lub niedrożności jajowodów lub które nie były naturalnie po menopauzie (tj. które w ogóle nie miesiączkowały) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miesiączki w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy). Kobiety w wieku rozrodczym, a także płodni mężczyźni, których partnerzy są kobietami w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od współżycia lub stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody, w trakcie badania i przez 90 dni (kobiety i mężczyźni) po ostatniej dawce AG-120. Za wysoce skuteczną metodę antykoncepcji uważa się hormonalne doustne środki antykoncepcyjne, iniekcje, plastry, wkładki wewnątrzmaciczne, metodę podwójnej bariery (np.

Kryteria wyłączenia:

1. Osoby, które otrzymały ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową lub radioterapię <21 dni przed pierwszym dniem podania badanego leku.
2. Pacjenci, którzy otrzymali badany środek <14 dni przed pierwszym dniem podania badanego leku. Ponadto pierwsza dawka AG-120 nie powinna nastąpić przed upływem okresu półtrwania ≥5 badanego środka.
3. Osoby przyjmujące następujące wrażliwe substraty cytochromu P450 (CYP) 3A4 są wykluczone z badania, chyba że można je zmienić na inne leki przed włączeniem: alfentanyl, aprepitant, budezonid, buspiron, koniwaptan, daryfenacyna, darunawir, dronedaron, eletryptan, eplerenon, felodypina, indynawir, flutykazon, lopinawir, lowastatyna, lurazydon, marawirok, midazolam, nizoldypina, kwetiapina, sakwinawir, syldenafil, symwastatyna, tolwaptan, typranawir, triazolam, tikagrelor, wardenafil i (lub) substraty CYP2B6: bupropion, efawirenz.
4. Osoby przyjmujące następujące leki substratowe wrażliwe na transporter glikoproteiny P (P-gp) są wykluczone z badania, chyba że można je zmienić na inne leki przed włączeniem: aliskiren, ambrisentan, kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna, feksofenadyna, marawirok, pozakonazol , ranolazyna, saksagliptyna, sitagliptyna, talinolol i tolwaptan.
5. Osoby, dla których dostępna jest potencjalnie lecznicza terapia przeciwnowotworowa.
6. Osoby w ciąży lub karmiące piersią.
7. Pacjenci z aktywną ciężką infekcją, która wymagała leczenia przeciwinfekcyjnego lub z niewyjaśnioną gorączką >38,5°C podczas wizyt przesiewowych lub w pierwszym dniu podawania badanego leku (według uznania Badacza mogą zostać włączeni pacjenci z gorączką nowotworową).
8. Osoby ze znaną nadwrażliwością na którykolwiek ze składników AG-120.
9. Osoby z zastoinową niewydolnością serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA) lub LVEF <40% na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub skanu wielobramkowego (MUGA) w ciągu około 28 dni od C1D1.
10. Pacjenci z wywiadem zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
11. Osoby ze stwierdzoną niestabilną lub niekontrolowaną dusznicą bolesną.
12. Pacjenci ze znaną historią ciężkich i (lub) niekontrolowanych komorowych zaburzeń rytmu.
13. Pacjenci z odstępem QT (QTc) skorygowanym względem częstości akcji serca ≥ 450 ms lub z innymi czynnikami zwiększającymi ryzyko wydłużenia odstępu QT lub zdarzeń arytmii (np. niewydolność serca, hipokaliemia, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym). Osoby z blokiem prawej odnogi pęczka Hisa i wydłużonym odstępem QTc powinny zostać ocenione przez monitora medycznego pod kątem potencjalnego włączenia.
14. Osoby przyjmujące leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (patrz część 9.11.3).
15. Osoby ze stwierdzonym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C.
16. Osoby z jakimkolwiek innym stanem medycznym lub psychicznym, które badacz uzna za mogące wpływać na zdolność osoby do podpisania świadomej zgody, współpracy lub udziału w badaniu.
17. Osoby ze stwierdzoną dysfagią, zespołem krótkiego jelita, gastroparezą lub innymi stanami, które ograniczają przyjmowanie lub wchłanianie leków podawanych doustnie z przewodu pokarmowego.
18. Pacjenci z przerzutami do mózgu, które są nieleczone, wykazują objawy lub wymagają terapii w celu kontrolowania objawów; lub jakąkolwiek radioterapię, zabieg chirurgiczny lub inną terapię, w tym stosowaną do kontrolowania objawów, w ciągu 2 miesięcy od podania pierwszej dawki. Osoby z glejakiem, które otrzymują stały schemat dawkowania sterydów na 5 dni przed badaniem przesiewowym MRI, mogą zostać dopuszczone do badania za zgodą Medical Monitor.
19. Pacjenci z gwiaździakiem stopnia 4. w wywiadzie (dotyczy tylko pacjentów włączonych do kohorty glejaka bez wzmocnienia dawki w celu zwiększenia dawki).