Studie av oralt administrert AG-120 hos personer med avanserte solide svulster, inkludert gliom, med en IDH1-mutasjon

Viktige inkluderingskriterier:

1. Doseeskalering

   1. Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftede, IDH1-genmuterte avanserte solide svulster, inkludert gliom, som har kommet tilbake eller progrediert etter standardbehandling, eller som ikke har respondert på standardbehandling.
   2. Forsøkspersoner må ha evaluerbar sykdom i henhold til RECIST v1.1 for forsøkspersoner uten gliom eller etter RANO-kriterier for forsøkspersoner med gliom.

2. Doseutvidelse: Kolangiokarsinom

   1. Forsøkspersonene må ha histologisk bekreftet diagnose av IDH1-genmutert kolangiokarsinom stadium II, III eller IV (intrahepatisk, ekstrahepatisk og perihilær) som ikke er kvalifisert for kurativ reseksjon, transplantasjon eller ablativ behandling. Tumorer med blandet histologi er ikke tillatt.
   2. Pasienter med kolangiokarsinom må ha utviklet seg etter gemcitabin-basert regime.
   3. Kolangiokarsinomindivider må ha radiografisk målbar sykdom på minst ett sted som ikke tidligere er behandlet med stråling, kjemoembolisering, radioembolisering eller andre lokale ablative prosedyrer; et nytt område med tumorprogresjon innenfor eller ved siden av en tidligere behandlet lesjon, hvis det klart kan måles av en radiolog, er akseptabelt.

3. Doseutvidelse: Kondrosarkom

   en. Forsøkspersonene må ha IDH1-genmutert kondrosarkom som enten er lokalt avansert eller metastatisk og ikke mottagelig for fullstendig kirurgisk eksisjon.

4. Doseutvidelse: Ikke-forsterkende gliom

   1. Pasienter må ha progressivt gliom som utelukkende er ikke-forsterkende på MR.
   2. Progresjon av gliom må ha skjedd over 12 måneder eller mindre.
   3. Forsøkspersonen må ha tilgjengelig minst 3 tidligere komplette sett med skanninger (ikke inkludert screening), hver atskilt med minst 2 måneder med mindre enn eller lik 5 mm skivetykkelse og opptil 1 mm mellomskjæring på enten 2D T2-vektet bilde, 3D T2-vektet bilde, eller FLAIR.
   4. Forsøkspersonene må ikke ha hatt tidligere kirurgi (biopsi tillatt) eller strålebehandling innen 6 måneder etter registrering.

5. Doseutvidelse: solide svulster som ikke ellers er kvalifisert for kohorter med kolangiokarsinom, kondrosarkom eller ikke-forsterkende gliom

   1. IDH1-genmuterte solide svulster som er motstandsdyktige mot konvensjonell terapi eller pasienten tolererer ikke konvensjonell terapi
   2. Personer må ha radiografisk målbar sykdom på minst ett sted som ikke tidligere er behandlet med stråling, kjemoembolisering, radioembolisering eller andre lokale ablative prosedyrer; et nytt område med tumorprogresjon innenfor eller ved siden av en tidligere behandlet lesjon, hvis det klart kan måles av en radiolog, er akseptabelt.
6. Forsøkspersonen må være ≥18 år gammel.
7. Forsøkspersonene må ha dokumentert IDH1-genmutert sykdom basert på lokal testevaluering. (Sentralisert testing vil bli utført retrospektivt.)
8. Forsøkspersonene må være mottagelig for seriell perifer blodprøvetaking, urinprøvetaking og biopsier under studien.
9. Forsøkspersonen må kunne forstå og være villig til å signere et informert samtykke. En lovlig autorisert representant kan gi samtykke på vegne av en subjekt som ellers ikke er i stand til å gi informert samtykke, hvis dette er akseptabelt for og godkjent av nettstedet og/eller nettstedets Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC).
10. Emner må ha ECOG PS på 0 til 1.
11. Forsøkspersonene må ha forventet overlevelse på ≥3 måneder.

12. Forsøkspersonene må ha tilstrekkelig benmargsfunksjon som dokumentert av:

    1. Absolutt nøytrofiltall ≥1,5 × 109/L;
    2. Hemoglobin >9 g/dL (Forsøkspersoner har lov til å bli transfundert til dette nivået)
    3. Blodplater ≥ 75 × 109/L.

13. Forsøkspersonene må ha tilstrekkelig leverfunksjon som dokumentert av:

    1. Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN), med mindre det vurderes på grunn av Gilberts sykdom eller sykdomsinvolvering etter godkjenning av medisinsk monitor;
    2. Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤2,5 × ULN. For personer med benmetastaser og/eller mistenkt sykdomsrelatert lever- eller gallepåvirkning, må ALP være ≤5 × ULN.

14. Forsøkspersonene må ha tilstrekkelig nyrefunksjon som dokumentert av:

    en. Serumkreatinin ≤2,0 × ULN ELLER b. Kreatininclearance >40 mL/min basert på Cockcroft-Gault glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) estimering: (140 - Alder) x (vekt i kg) x (0,85 hvis kvinne)/72 x serumkreatinin

15. Pasienter må komme seg fra alle klinisk relevante toksiske effekter av tidligere kirurgi, strålebehandling eller annen terapi beregnet på behandling av kreft. (For eksempel er forsøkspersoner med gjenværende grad 1-toksisitet eller stabil grad 2 perifer nevropati på grunn av tidligere kjemoterapi tillatt med godkjenning av Medical Monitor.)
16. Kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial må godta å gjennomgå en medisinsk overvåket graviditetstest før de starter studiemedikamentet. Den første graviditetstesten vil bli utført ved screening (innen 7 dager før første studielegemiddeladministrasjon), og på dagen for første studielegemiddeladministrering og bekreftet negativ før dosering. Personer med reproduksjonspotensial er definert som seksuelt modne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal okklusjon eller som ikke har vært naturlig postmenopausale (dvs. som ikke har menstruert i det hele tatt) i minst 24 måneder på rad (dvs. mens når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene). Kvinner med reproduktivt potensial, samt fertile menn med partnere som er kvinner med reproduktivt potensial, må godta å avstå fra seksuell omgang eller å bruke to svært effektive former for prevensjon fra tidspunktet for informert samtykke, under studien og i 90 dager (kvinner og menn) etter den siste dosen av AG-120. En svært effektiv form for prevensjon er definert som hormonelle orale prevensjonsmidler, injiserbare plaster, intrauterin utstyr, dobbelbarrieremetode (f.eks. syntetiske kondomer, membran eller livmorhalshette med sæddrepende skum, krem ​​eller gel), eller sterilisering av mannlig partner.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøkspersoner som mottok systemisk kreftbehandling eller strålebehandling <21 dager før første dag med administrasjon av studiemedisin.
2. Forsøkspersoner som mottok et undersøkelsesmiddel <14 dager før første dag med administrasjon av studiemedisin. I tillegg bør den første dosen av AG-120 ikke skje før en periode på ≥5 halveringstider av undersøkelsesmidlet har gått.
3. Pasienter som tar følgende sensitive cytokrom P450 (CYP) 3A4 substratmedisiner er ekskludert fra studien med mindre de kan overføres til andre medisiner før de melder seg inn: alfentanil, aprepitant, budesonid, buspiron, conivaptan, darifenacin, darunavir, dronedaron, epelelentriptan, epelelentriptan, felodipin, indinavir, flutikason, lopinavir, lovastatin, lurasidon, maraviroc, midazolam, nisoldipin, quetiapin, sakinavir, sildenafil, simvastatin, tolvaptan, tipranavir, triazolam, ticagrelor, vardenafil og/eller substratene CYP2B6-propenz.
4. Pasienter som tar følgende P-glykoprotein (P-gp) transportørsensitive substratmedisiner er ekskludert fra studien med mindre de kan overføres til andre medisiner før de melder seg inn: aliskiren, ambrisentan, kolkisin, dabigatran etexilat, digoksin, fexofenadin, maraviroc, posaconazole ranolazin, saksagliptin, sitagliptin, talinolol og tolvaptan.
5. Personer som potensielt kurativ kreftbehandling er tilgjengelig for.
6. Personer som er gravide eller ammer.
7. Pasienter med en aktiv alvorlig infeksjon som krevde anti-infeksjonsbehandling eller med uforklarlig feber >38,5°C under screeningbesøk eller på deres første dag med studielegemiddeladministrering (etter etterforskerens skjønn kan personer med tumorfeber bli registrert).
8. Personer med kjent overfølsomhet overfor noen av komponentene i AG-120.
9. Personer med New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt eller LVEF <40 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning innen ca. 28 dager etter C1D1.
10. Personer med en historie med hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene.
11. Personer med kjent ustabil eller ukontrollert angina pectoris.
12. Personer med en kjent historie med alvorlige og/eller ukontrollerte ventrikulære arytmier.
13. Personer med hjertefrekvenskorrigert QT (QTc)-intervall ≥ 450 msek eller med andre faktorer som øker risikoen for QT-forlengelse eller arytmiske hendelser (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-intervallsyndrom). Personer med høyre grenblokk og forlenget QTc-intervall bør vurderes av Medical Monitor for potensiell inkludering.
14. Personer som tar medisiner som er kjent for å forlenge QT-intervallet (se avsnitt 9.11.3).
15. Personer med kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv hepatitt B eller C.
16. Forsøkspersoner med en hvilken som helst annen medisinsk eller psykologisk tilstand, som etterforskeren vurderer å være sannsynlig å forstyrre et forsøkspersons evne til å signere informert samtykke, samarbeide eller delta i studien.
17. Personer med kjent dysfagi, korttarmsyndrom, gastroparese eller andre tilstander som begrenser inntak eller gastrointestinal absorpsjon av legemidler administrert oralt.
18. Personer med hjernemetastaser som er ubehandlet, symptomatiske eller krever behandling for å kontrollere symptomene; eller enhver stråling, kirurgi eller annen behandling, inkludert de som brukes til å kontrollere symptomene, innen 2 måneder etter første dose. Pasienter med gliom som er på et stabilt doseringsregime for steroider 5 dager før screening MR kan få tillatelse til å registrere seg med medisinsk monitor-godkjenning.
19. Personer med en historie med grad 4 astrocytom (gjelder kun for personer som er registrert i kohorten med ikke-forsterkende gliom-kohort).