健康な成人被験者におけるアピキサバンの薬力学に対する 2 種類のプロトロンビン複合体濃縮物の効果を評価する研究

実験的：治療 A: アピキサバン + プラセボ (生理食塩水)

アピキサバン 10 mg 錠剤を経口投与 [1 日目～3 日目: 1 日 2 回 (BID)、4 日目: 単回投与 (SD)]、3 時間後に生理食塩水 (プラセボ) 0 IU/kg を 30 分間静脈内注入

薬：アピキサバン

他の名前：

• BMS-562247

薬：プラセボ（生理食塩水）

実験的：治療 B: アピキサバン + コファクト (4 因子 PCC)

アピキサバン 10 mg 錠剤を経口投与 [1 日目～3 日目: 1 日 2 回 (BID)、4 日目: 単回投与 (SD)]、3 時間後にコファクト (4 因子 PCC) 50 IU/kg を 30 分間静脈内投与

薬：アピキサバン

他の名前：

• BMS-562247

薬：コファクト (4 因子 PCC)

実験的：治療 C: アピキサバン + ベリプレックス P/N (4 因子 PCC)

アピキサバン 10 mg 錠剤を経口投与 [1 日目～3 日目: 1 日 2 回 (BID)、4 日目: 単回投与 (SD)]、3 時間後にベリプレックス P/N (4 因子 PCC) 50 IU/kg を 30 分間点滴静脈内投与

薬：アピキサバン

他の名前：

• BMS-562247

薬：ベリプレックス P/N (4 要素 PCC)

薬力学 (PD) パラメーター: 4 日目の注入前 (PCC またはプラセボ) ベースラインからの、PCC またはプラセボ注入後 30 分の内因性トロンビン電位 (ETP) の調整平均変化

ETP は、トロンビン生成アッセイ (TGA) を使用して評価されました。トロンビン生成アッセイ (TGA) は、乏血小板血漿サンプルに対して実行され、自動校正されたトロンビン生成法に基づいて実行される検証済みの自動 ex vivo アッセイです。トロンビン生成は、組換え組織因子とリン脂質によって引き起こされます。 各サンプル中のトロンビン濃度は、対になったキャリブレーションサンプルの状況で蛍光発生基質の切断を測定することによって経時的に計算されました。 専用ソフトウェア (Thrombinscope、Thrombinscope B.V.、マーストリヒト、オランダ) が計算を実行し、得られた「トロンボグラム」曲線から曲線下の面積として ETP を導き出しました。 注入前のベースライン = 4 日目、アピキサバン投与後 3 時間のサンプル (PCC またはプラセボの IV 注入の直前)。 4 日目のサンプルは、アピキサバン投与後 0 (投与前)、0.5、1、2、3 時間、および注入後 0.5、1、2、4、6、9、21、45、および 69 時間で採取されました (PCC)またはプラセボ）を各治療期間に投与します。 ETPはナノモル×分(nM×分)として測定されました。

PDパラメータ：PCCまたはプラセボ注入後4日目、アピキサバン投与1日目のベースラインからの内因性トロンビン電位（ETP）の調整平均変化

ETP は、トロンビン生成アッセイ (TGA) を使用して評価されました。トロンビン生成アッセイ (TGA) は、乏血小板血漿サンプルに対して実行され、自動校正されたトロンビン生成法に基づいて実行される検証済みの自動 ex vivo アッセイです。トロンビン生成は、組換え組織因子とリン脂質によって引き起こされます。 各サンプル中のトロンビン濃度は、対になったキャリブレーションサンプルの状況で蛍光発生基質の切断を測定することによって経時的に計算されました。 専用のソフトウェア プログラム (Thrombinscope、Thrombinscope B.V.、マーストリヒト、オランダ) が計算を実行し、得られた「トロンボグラム」曲線から曲線の下の面積として ETP を導き出しました。 アピキサバンの投与前のベースラインは、1日目の投与前(0時間)でした。 4 日目のサンプルは、それぞれアピキサバン投与後 0、0.5、1、2、3 時間、および注入 (PCC またはプラセボ) の 0.5、1、2、4、6、9、21、45、および 69 時間後に採取されました。治療期間。

PD パラメーター: TGA 遅延時間の調整平均変化および 4 日目の注入前 (PCC またはプラセボ) ベースラインからピークまでの TGA 時間の調整平均変化、PCC またはプラセボの注入後 30 分

TGA は、乏血小板血漿サンプルに対して実行される検証済みの自動 ex vivo アッセイで、自動校正されたトロンビン生成法に基づいています。トロンビン形成は組換え組織因子とリン脂質によって引き起こされ、各サンプル中の濃度は切断を測定することによって経時的に計算されます。対のキャリブレーションサンプルとの関連における蛍光発生基質の。専用ソフトウェア プログラムは、オランダ、マーストリヒトの Thrombinscope, B.V. でした。 4 日目のサンプルは、それぞれアピキサバン投与後 0、0.5、1、2、3 時間、および注入 (PCC またはプラセボ) の 0.5、1、2、4、6、9、21、45、および 69 時間後に採取されました。治療期間。 ラグタイムとピークまでの時間パラメータは分単位で測定されました。

PD パラメーター: 4 日目の注入前 (PCC またはプラセボ) ベースラインからの TGA ピーク高の調整平均変化 (PCC またはプラセボの注入後 30 分) 4 日目

TGA は、乏血小板血漿サンプルに対して実行される検証済みの自動 ex vivo アッセイで、自動校正されたトロンビン生成法に基づいています。トロンビン形成は組換え組織因子とリン脂質によって引き起こされ、各サンプル中の濃度は切断を測定することによって経時的に計算されます。対のキャリブレーションサンプルとの関連における蛍光発生基質の。専用ソフトウェア プログラムは、オランダ、マーストリヒトの Thrombinscope, B.V. でした。 4 日目のサンプルは、それぞれアピキサバン投与後 0、0.5、1、2、3 時間、および注入 (PCC またはプラセボ) の 0.5、1、2、4、6、9、21、45、および 69 時間後に採取されました。治療期間。 ピーク高さパラメーターはナノモル (nM) で測定されました。

PDパラメータ：PCCまたはプラセボの注入後30分、4日目の注入前（PCCまたはプラセボ）ベースラインからのTGA速度指数の調整平均変化

TGA は、乏血小板血漿サンプルに対して実行される検証済みの自動 ex vivo アッセイで、自動校正されたトロンビン生成法に基づいています。トロンビン形成は組換え組織因子とリン脂質によって引き起こされ、各サンプル中の濃度は切断を測定することによって経時的に計算されます。対のキャリブレーションサンプルとの関連における蛍光発生基質の。専用ソフトウェア プログラムは、オランダ、マーストリヒトの Thrombinscope, B.V. でした。 4 日目のサンプルは、それぞれアピキサバン投与後 0、0.5、1、2、3 時間、および注入 (PCC またはプラセボ) の 0.5、1、2、4、6、9、21、45、および 69 時間後に採取されました。治療期間。 TGA 速度指数パラメーターは、1 分あたりの nM (nM/min) で測定されました。

PD パラメーター: 4 日目の注入前 (PCC またはプラセボ) ベースラインからの凝固パラメーターのプロトロンビン時間 (PT) および活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) の調整平均変化、PCC またはプラセボの注入後 30 分

凝固パラメーターは、Quintiles Laboratories Europe によって、ACL TOP アナライザーおよび Instrumentation Laboratory 試薬 [PT 用の HemosIL(登録済み) Recombiplastin 2G および aPTT 用の Synthasil] を使用して評価されました。 2 番目の PT も、Diagnostica Stago STA Compact 凝固分析装置と Diagnostica Stago 試薬 STA-Neoplastin CI Plus (登録済み) を使用して Esoterix で測定されました。 4日目のサンプルは、各治療期間のアピキサバン投与後0および3時間、および注入（PCCまたはプラセボ）の0.5、1、2、4、6、9、21、45、および69時間後に採取されました。 PT (ネオプラスチン CT+)、PT (リコンビプラスチン 2G)、および活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) パラメーターは秒単位で測定されました。

PD パラメーター: 凝固パラメーターの調整平均変化 4 日目の注入前 (PCC またはプラセボ) ベースラインからの国際正規化比 (INR) 4 日目、PCC またはプラセボの注入後 30 分

凝固パラメーターは、Quintiles Laboratories Europe によって、ACL TOP アナライザーおよび Instrumentation Laboratory 試薬 [PT 用の HemosIL(登録済み) Recombiplastin 2G および aPTT 用の Synthasil] を使用して評価されました。 2 番目の PT も、Diagnostica Stago STA Compact 凝固分析装置と Diagnostica Stago 試薬 STA-Neoplastin CI Plus (登録済み) を使用して Esoterix で測定されました。 4日目のサンプルは、各治療期間のアピキサバン投与後0および3時間、および注入（PCCまたはプラセボ）の0.5、1、2、4、6、9、21、45、および69時間後に採取されました。 INRは分数として測定されました。

PDパラメータ：PCCまたはプラセボの注入後4日目、注入前（PCCまたはプラセボ）ベースラインから30分後の血漿抗Xa活性の調整平均変化

抗 FXa 活性は、Esoterix Coagulation Laboratory (コロラド州エングルウッド) で、STA-Compact (登録) 分析装置で Diagnostica Stago Rotachrom (登録) ヘパリン アッセイを使用する検証済みの方法を使用して測定されました。 4 日目のサンプルは、それぞれアピキサバン投与後 0、0.5、1、2、3 時間、および注入 (PCC またはプラセボ) の 0.5、1、2、4、6、9、21、45、および 69 時間後に採取されました。治療期間。 この発色アッセイの結果は、低分子量ヘパリン (LMWH) 活性単位/ミリリットル (U/mL) で報告されました。これは、アッセイ報告範囲: 0.1 ～ 18.4 IU/mL の国際単位/ミリリットル (IU/mL) と同等です。 。

PDパラメータ：PCCまたはプラセボ注入後30分、4日目のアピキサバン投与1日目ベースラインからのTGAラグタイムおよびピークまでのTGA時間の調整平均変化

TGA は、乏血小板血漿サンプルに対して実行される検証済みの自動 ex vivo アッセイであり、自動校正されたトロンビン生成法に基づいています。トロンビン形成は組換え組織因子とリン脂質によって引き起こされ、各サンプル中の濃度は経時的に計算されます。ペアになったキャリブレーションサンプルにおける蛍光発生基質の切断。専用ソフトウェア プログラムは、オランダ、マーストリヒトの Thrombinscope, B.V. でした。 ベースラインは 1 日目、アピキサバン投与の 0 時間前でした。 4日目のサンプルは、各治療においてアピキサバン投与後0、0.5、1、2、3時間、および注入（PCCまたはプラセボ）の0.5、1、2、4、6、9、21、45、および69時間後に採取されました。期間。 TGA ラグタイムとピークまでの時間パラメータは分単位で測定されました。

PDパラメータ：PCCまたはプラセボ注入後4日目、アピキサバン投与1日目のベースラインからのTGAピーク高さの調整平均変化

TGA は、乏血小板血漿サンプルに対して実行される検証済みの自動 ex vivo アッセイであり、自動校正されたトロンビン生成法に基づいています。トロンビン形成は組換え組織因子とリン脂質によって引き起こされ、各サンプル中の濃度は経時的に計算されます。ペアになったキャリブレーションサンプルにおける蛍光発生基質の切断。専用ソフトウェア プログラムは、オランダ、マーストリヒトの Thrombinscope, B.V. でした。 ベースラインは 1 日目、アピキサバン投与の 0 時間前でした。 4日目のサンプルは、各治療においてアピキサバン投与後0、0.5、1、2、3時間、および注入（PCCまたはプラセボ）の0.5、1、2、4、6、9、21、45、および69時間後に採取されました。期間。 TGA ラグタイムとピークまでの時間パラメータは分単位で測定されました。

PDパラメータ：PCCまたはプラセボの注入後30分、4日目のアピキサバン投与前ベースライン1日目からのTGA速度指数の調整平均変化

TGA は、乏血小板血漿サンプルに対して実行される検証済みの自動 ex vivo アッセイであり、自動校正されたトロンビン生成法に基づいています。トロンビン形成は組換え組織因子とリン脂質によって引き起こされ、各サンプル中の濃度は経時的に計算されます。ペアになったキャリブレーションサンプルにおける蛍光発生基質の切断。専用ソフトウェア プログラムは、オランダ、マーストリヒトの Thrombinscope, B.V. でした。 ベースラインは 1 日目、0 時間 (アピキサバン投与前) でした。 4 日目のサンプルは、それぞれアピキサバン投与後 0、0.5、1、2、3 時間、および注入 (PCC またはプラセボ) の 0.5、1、2、4、6、9、21、45、および 69 時間後に採取されました。治療期間。 TGA 速度指数は nM/分で測定されました。

PD パラメーター: 1 日目のアピキサバン投与前ベースラインからの凝固パラメーター PT および aPTT の調整平均変化 (4 日目、PCC またはプラセボ注入後 30 分)

凝固パラメーターは、Quintiles Laboratories Europe によって、ACL TOP アナライザーおよび Instrumentation Laboratory 試薬 [PT 用の HemosIL(登録済み) Recombiplastin 2G および aPTT 用の Synthasil] を使用して評価されました。 2 番目の PT も、Diagnostica Stago STA Compact 凝固分析装置と Diagnostica Stago 試薬 STA-Neoplastin CI Plus (登録済み) を使用して Esoterix で測定されました。 ベースラインは 1 日目、アピキサバン投与前でした。 4日目のサンプルは、各治療期間のアピキサバン投与後0および3時間、および注入（PCCまたはプラセボ）の0.5、1、2、4、6、9、21、45、および69時間後に採取されました。

PDパラメータ：PCCまたはプラセボの注入後30分、4日目のアピキサバン投与前ベースライン1日目からの凝固パラメータINRの調整平均変化

凝固パラメーターは、Quintiles Laboratories Europe によって、ACL TOP アナライザーおよび Instrumentation Laboratory 試薬 [PT 用の HemosIL(登録済み) Recombiplastin 2G および aPTT 用の Synthasil] を使用して評価されました。 2 番目の PT も、Diagnostica Stago STA Compact 凝固分析装置と Diagnostica Stago 試薬 STA-Neoplastin CI Plus (登録済み) を使用して Esoterix で測定されました。 ベースラインは 1 日目、アピキサバン投与の 0 時間前でした。 4日目のサンプルは、各治療期間のアピキサバン投与後0および3時間、および注入（PCCまたはプラセボ）の0.5、1、2、4、6、9、21、45、および69時間後に採取されました。 INRは分数として測定されました

4日目のアピキサバンの幾何平均最大観察血漿濃度(Cmax)

薬物動態（PK）分析用の血漿サンプルは、4日目、アピキサバン投与の0時間後（投与前）、0.5、1、2、および3時間後、および投与後0.5、1、2、4、6、9時間に採取した。各治療期間の点滴（PCC またはプラセボ）、および点滴後 21、45、および 69 時間（5、6、および 7 日目）。 PK パラメーターは、血漿濃度対時間から導かれました。 アピキサバンの濃度は、既知の分析物の安定性期間内で検証済みの液体クロマトグラフィータンデム質量分析法 (LC/MS/MS) アッセイを使用して測定されました。 Cmax はミリリットルあたりのナノグラム (ng/mL) で測定されました。

4日目のアピキサバンの最大観察血漿濃度（Tmax）の幾何平均時間

PK 分析用の血漿サンプルは、4 日目のアピキサバン投与後 0 時間 (投与前)、0.5、1、2、および 3 時間、および注入後 0.5、1、2、4、6、9 時間 (PCC) に採取しました。またはプラセボ）、および各治療期間の注入後 21、45、および 69 時間後（5、6、および 7 日目）。 PK パラメーターは、血漿濃度対時間から導かれました。 アピキサバンの濃度は、既知の分析物の安定性期間内で検証済みの LC/MS/MS アッセイを使用して測定されました。 Tmaxは時間単位で測定した。

4日目のアピキサバンの1回の投与間隔[AUC(0-12)]における血漿濃度-時間曲線下の幾何平均面積

PK 分析用の血漿サンプルは、4 日目のアピキサバン投与後 0 時間 (投与前)、0.5、1、2、および 3 時間、および注入後 0.5、1、2、4、6、9 時間 (PCC) に採取しました。またはプラセボ）、および各治療期間の注入後 21、45、および 69 時間後（5、6、および 7 日目）。 PK パラメーターは、血漿濃度対時間から導かれました。 アピキサバンの濃度は、既知の分析物の安定性期間内で検証済みの LC/MS/MS アッセイを使用して測定されました。 AUC(0-12) は ng*時間/mL (ng*h/mL) で測定されました。

4日目のアピキサバンの調整幾何平均AUC (0-12)

PK 分析用の血漿サンプルは、4 日目のアピキサバン投与後 0 時間 (投与前)、0.5、1、2、および 3 時間、および注入後 0.5、1、2、4、6、9 時間 (PCC) に採取しました。またはプラセボ）、および各治療期間の注入後 21、45、および 69 時間後（5、6、および 7 日目）。 PK パラメーターは、血漿濃度対時間から導かれました。 アピキサバンの濃度は、既知の分析物の安定性期間内で検証済みの LC/MS/MS アッセイを使用して測定されました。

4日目のアピキサバンの投与後0時間から24時間までの血漿濃度-時間曲線下の幾何平均面積[AUC(0-24)]

PK 分析用の血漿サンプルは、4 日目のアピキサバン投与後 0 時間 (投与前)、0.5、1、2、および 3 時間、および注入後 0.5、1、2、4、6、9 時間 (PCC) に採取しました。またはプラセボ）、および各治療期間の注入後 21、45、および 69 時間後（5、6、および 7 日目）。 PK パラメーターは、血漿濃度対時間から導かれました。 アピキサバンの濃度は、既知の分析物の安定性期間内で検証済みの LC/MS/MS アッセイを使用して測定されました。 AUC(0-24)をng*h/mLで測定した。

4日目のアピキサバンの調整後幾何平均AUC (0-24)

PK 分析用の血漿サンプルは、4 日目のアピキサバン投与後 0 時間 (投与前)、0.5、1、2、および 3 時間、および注入後 0.5、1、2、4、6、9 時間 (PCC) に採取しました。またはプラセボ）、および各治療期間の注入後 21、45、および 69 時間後（5、6、および 7 日目）。 PK パラメーターは、血漿濃度対時間から導かれました。 アピキサバンの濃度は、既知の分析物の安定性期間内で検証済みの LC/MS/MS アッセイを使用して測定されました。

4 日目のアピキサバンの 1 回の投与間隔 (12 時間) の終了時に観察された血漿濃度の幾何平均トラフ [Cmin]

PK 分析用の血漿サンプルは、4 日目のアピキサバン投与後 0 時間 (投与前)、0.5、1、2、および 3 時間、および注入後 0.5、1、2、4、6、9 時間 (PCC) に採取しました。またはプラセボ）、および各治療期間の注入後 21、45、および 69 時間後（5、6、および 7 日目）。 PK パラメーターは、血漿濃度対時間から導かれました。 アピキサバンの濃度は、既知の分析物の安定性期間内で検証済みの LC/MS/MS アッセイを使用して測定されました。 Cmin はミリリットルあたりのナノグラム (ng/mL) で測定されました。

4日目のアピキサバンの平均終末消去半減期（T-HALF）

PK 分析用の血漿サンプルは、4 日目のアピキサバン投与後 0 時間 (投与前)、0.5、1、2、および 3 時間、および注入後 0.5、1、2、4、6、9 時間 (PCC) に採取しました。またはプラセボ）、および各治療期間の注入後 21、45、および 69 時間後（5、6、および 7 日目）。 PK パラメーターは、血漿濃度対時間から導かれました。 アピキサバンの濃度は、既知の分析物の安定性期間内で検証済みの LC/MS/MS アッセイを使用して測定されました。 T-HALFは時間単位で測定されました

死亡、重篤な有害事象（SAE）、有害事象（AE）、AEによる中止を経験した参加者の数 - 治療人口

AE = 治療と因果関係がない可能性のある、新たな好ましくない症状、徴候、疾患、または既存の状態の悪化。 SAE=いかなる用量でも、死亡、持続的または重大な障害/無能力、または薬物依存/乱用を引き起こす医療事象。生命を脅かす、重要な医療事故、または先天異常/先天異常である。または入院が必要または長期になる。 治療関連 = 研究薬との特定の関係、可能性の高い関係、可能性のある関係、または欠落している関係。 グレード (Gr) 1= 軽度、Gr 2= 中等度、Gr 3= 重度、Gr 4= 生命を脅かすまたは身体障害を引き起こす可能性があります。 Medical Dictionary for Regulatory activity (MedDRA) バージョン 17.0 を使用しました。

臨床検査で顕著な異常（MA）を示した参加者の数 - 治療を受けた集団

スクリーニング時、各治療期間の -1、4、および 7 日目、および研究退院時 (治療期間 3 の 11 日目) に採取した血液、尿サンプル。 MA: 白血球白血球 (WBC) * 10^3 細胞/マイクロリットル (c/μL);高 (H): > 1.2*上限正常 (ULN)、下限正常 (LLN) <= 治療前 (PreRx) <= ULN の場合。 > 1.2*ULN (PreRx = 欠落の場合)。 PreRx > ULN の場合は > 1.5*PreRx。 > ULN (PreRx < LLN の場合)。 アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) 単位/リットル (U/L); H: PreRx > ULN の場合は > 1.25*PreRx。 > 1.25*ULN (PreRx <= ULN の場合)。 > 1.25*ULN (PreRx = 欠落の場合)。 総ビリルビンおよび直接ビリルビン (ミリグラム/デシリットル (mg/dL)) H: > 1.1*ULN if PreRx <= ULN;> 1.1*ULN if PreRx = Missing; PreRx > ULN の場合、> 1.25*PreRx。 尿中血液 H: PreRx >= 1 の場合 >= 2*PreRx。 >= 2 (PreRx < 1 の場合); >= 2 (PreRx = 欠落の場合)。 尿中赤血球 (RBC) および尿中 WBC/高倍率視野 (hpf) H: PreRx = 欠落の場合は >= 2。 PreRx < 2 の場合 >= 2; PreRx >= 2 の場合 >= 4。クロスオーバー研究: MA を有する同じ参加者が複数の群で報告される可能性があります。

心電図 (ECG) 間隔が範囲外の参加者の数、および QT および QTcF でベースラインからの変化が 30 ミリ秒を超える参加者の数

単一の 12 誘導 ECG は、スクリーニング時、期間 1 の -1 日目、および参加者が少なくとも 5 分間仰向けになった後の各治療期間の 4 日目と 7 日目に取得されました。 脈拍数 (PR)、複合 Q、R、S 波 (QRS)、および Q 波の始まりと T 波の終わりの間の心室の収縮 (QT) をミリ秒 (msec) 単位で測定しました。 QT はフリデリシア法 (QTcF) によって補正され、ミリ秒単位で測定されました。 ベースラインは最初の治療期間の -1 日目でした。 クロスオーバー研究: 範囲外の ECG 間隔を持つ同じ参加者が複数のアームで報告される可能性があります。

4日目と7日目の拡張期血圧と収縮期血圧のベースラインからの平均変化

血圧は、スクリーニング時、期間 1 の -1 日目、および各期間の 4 日目と 7 日目に記録されました。 血圧は、参加者が少なくとも 5 分間静かに座った後に測定され、水銀柱ミリメートル (mmHg) 単位で測定されました。 ベースラインは、収集日時が最初の有効用量の日時よりも小さい、欠損していない最後の結果でした。

4日目と7日目の心拍数のベースラインからの平均変化

心拍数は、スクリーニング時、期間 1 の -1 日目、および各期間の 4 日目と 7 日目に記録されました。 心拍数は、参加者が少なくとも 5 分間静かに座った後に測定され、1 分あたりの拍数 (bpm) で測定されました。 ベースラインは、収集日時が最初の有効用量の日時よりも小さい、欠損していない最後の結果でした。

4日目と7日目の呼吸数のベースラインからの平均変化

呼吸数は、スクリーニング時、期間 1 の -1 日目、および各期間の 4 日目と 7 日目に記録されました。 呼吸数は、参加者が少なくとも 5 分間静かに座った後に測定され、1 分あたりの呼吸数で測定されました。 ベースラインは、収集日時が最初の有効用量の日時よりも小さい、欠損していない最後の結果でした。

4日目と7日目のベースライン温度からの平均変化

体温はスクリーニング時、期間 1 の -1 日目、各期間の 4 日目と 7 日目に記録され、摂氏 (C) で測定されました。 ベースラインは、収集日時が最初の有効用量の日時よりも小さい、欠損していない最後の結果でした。