粘膜噴霧器を用いた局所点鼻薬の塗布に最適な頭の位置 (Head Position)

1. 目的

   この研究の目的は、以前に副鼻腔手術を受けた慢性鼻副鼻腔炎患者において、局所噴霧鼻薬を投与するための横になった頭の後ろまたは頭を下にして前の頭の位置が、粘膜噴霧装置を介して投与されたブデソニドのより大きな分布と有効性をもたらすかどうかを判断することです.

2. 仮説

   研究者は、内視鏡による副鼻腔粘膜スコアは、治療の 12 週間後に薬を適用している間、HDF 位置よりも LHB を向いている患者の方が低い (改善される) と仮定しています。

3. 正当化:

   ネブライザーによって投与される局所薬は、難治性 CRS に苦しむ患者に頻繁に利用されます。 ネブライザーは、周囲の粘膜との接触を増やすために薬を噴霧するので便利です。 この技術は、嗅覚裂、篩骨、蝶形骨、および前頭洞の広範な炎症に最も役立ちます。炎症の増加により、排液経路が妨げられる可能性があります。 洞口の閉塞は、粘膜クリアランスを妨げ、繊毛機能を損ない、その後感染に寄与する可能性があります。 ステロイド療法などの局所投薬は、炎症を局所的に軽減するための安全で効果的な方法です。 噴霧鼻薬の成功は、重力、副鼻腔の解剖学的構造の閉塞性、好ましい送達方法の患者の解釈など、複数の要因に依存します。 局所鼻療法のいくつかの送達方法は、投与に最適な頭の位置を決定するために以前に評価されています。 しかし、文献のレビューは、噴霧鼻ステロイドをヒト被験者の副鼻腔に投与する最適な方法がまだ決定されていないことを示唆している. 鼻腔内ステロイド スプレーの配布を成功させるには、疾患の再発を防ぐために局所薬剤を所望の粘膜に接触させて留まらせる必要があることが以前に示唆されていました。 前向き単一コホート研究では、健康な被験者を募集して、スクイーズボトル、鼻ジェル、または鼻スプレー装置を使用して配布されたフルオレセイン標識鼻スプレーの分布とクリアランス率を評価しました。 調査官は、配送方法間でクリアランス率に有意差がないことを発見しました。

   この試験は、CRS 患者の鼻腔内ステロイド投与による分布率に関するさらなる調査を裏付ける予備的な証拠を提供します。 登録された患者はCRSまたは副鼻腔手術の既往がなく、健康であったため、調査結果をより広いCRS集団に一般化することはできません。 同様に、研究者は、治療を管理するために利用される頭の位置を報告しませんでした. したがって、鼻腔内ステロイド薬の分布とクリアランス率について、再発性症状に苦しむCRS患者の最適な頭の位置についての正式なコンセンサスは残っていません。

   St. Paul's Sinus Center (SPSC) での臨床医の経験では、篩骨屋根と前頭洞陥凹の浮腫性粘膜を効果的に治療するために、患者は横になった頭の後ろ (LHB) の位置に自分自身を向けることを推奨しています。 これらの指示は、私たちのセンターで完了した以前の死体試験で収集された証拠に基づいています (印刷中)。 私たちのチームは、死体標本の副鼻腔内の蛍光鼻スプレーの分布に対する頭の位置の影響を評価しました。 調査官は、一般的に指示された 2 つの頭の位置、横になっている頭の後ろ (LHB) または Mygind の位置と、頭を下にして前 (HDF) または Moffat の位置を利用しました。 この試験では、研究者は死体標本をいずれかの研究位置に配置し、臨床的に関連する 11 の解剖学的領域にわたる蛍光鼻スプレーの存在を評価しました。 研究者は、LHB 位置は、HDF 位置よりもすべての評価領域に対する分布頻度が有意に高い (OR = 1.85、95% CI: 3.0、6.9、p< 0.001) と結論付けました。 この試験は、小さなサンプル サイズ (n = 20) を含む多くの要因によって制限されました。 同様に、死体の標本は、湿った繊毛のある粘膜や鼻ポリープが表されていないため、人間に一般化することはできません。 したがって、鼻腔内薬の沈着に最適な頭の位置については依然として議論の余地があります。

4. 目的:

   第一目的

   この臨床試験の主な目的は、12 週間の治療後に、LHB と HDF の位置を向いている患者間で内視鏡による副鼻腔粘膜の炎症を比較することです。 被験者の洞腔は、検証済みの内視鏡粘膜ステージングシステムによって最初にベースラインで評価され、次に治療の6および12週間で評価されます。 治療群間で合計スコアを比較する。 Lund-Kennedy (LKES) および Philpott-Javer (PJES) 内視鏡病期分類システムは、副鼻腔疾患の重症度を定量化するために利用されます。 治験責任医師は、すべての内視鏡評価を完了し、治療の割り当てを知らされません。

   副次的な目的:

   この試験の第 2 の目的は、LKES と PJES のスコアを比較して、治療期間中の変化に対する感度と、スコアリング システム間の合計スコアとスコアの変化の相関度を比較することです。 評価者間および評価者内の信頼性が計算され、各採点システムについて比較されます。 この副次的な結果の目的は、全体的なスコアと治療に対する感度に関して、「ゴールド スタンダード」および広く使用されている LKES を使用して PJES を検証することです。

5. 研究方法：

   研究デザイン:

   12週間の治療後の内視鏡副鼻腔粘膜スコアを比較するために、以前にLHBまたはHDF治療群（パート1から）にランダム化された被験者の並行、単盲検、無作為化比較試験。

   包含および除外基準を満たす患者は、クリニックでの研究のために募集されます。 研究患者が研究への参加に自発的に同意した後、データ収集が開始されます。

   ランダム化

   治療アーム #1: LHB の位置に局所蛍光標識点鼻スプレーを投与します。

   治療群 #2: HDF 位置での局所蛍光標識点鼻スプレーの投与。

   FESS 後の難治性 CRS 症状に苦しむ成人患者は、治療群 #1 または #2 のいずれかに同じ比率で無作為に割り付けられます。 シーケンスは、試行統計学者によってコンピューターで生成されます。 割り当てが確実に隠されるように、シーケンスはランダムに並べ替えられたブロックに並べられます。 シーケンスは、アクセスに必要な厳密なパスワードを使用して、セント ポール副鼻腔センター (SPSC) にあるコンピューターで維持されます。 治療が割り当てられた透明でない封印された封筒は、安全な環境に保管され、SPSC の研究担当者のみがアクセスできます。 研究担当者が潜在的な候補について通知されると、包含および除外基準が評価されます。 同意が得られると、次の連続した封筒が取り出され、治療グループが割り当てられます。 治療が割り当てられた後、患者は封筒を保存して、治験責任医師が治療の割り当てを知らされないようにします。

   目隠し:

   パート1：

   患者は適切な研究位置に自分自身を向ける必要があるため、被験者を盲検化することはできません。 ただし、主任研究者と、粘膜疾患の重症度について内視鏡画像を評価する 2 人の追加の上級鼻科医は、各被験者に割り当てられた頭の位置を知らされません。

   患者は頭の位置グループに無作為に割り付けられます。これは、横になっている頭の後ろ (LHB) または頭を下にして前 (HDF) の位置です。 患者は割り当てられたグループにとどまり、それぞれの頭の位置で12週間薬を投与します。 上記のように、患者は無作為に割り付けられた体位を知ることができません。 ただし、治験責任医師と追加の 2 人の上級鼻科医は、被験者が治療期間 (12 週間) を通じてどの位置に向けられていたかを知ることができません。 各副鼻腔の画像は、ベースライン時および 12 週間後に取得され、LKES および PJES スコアリング システムを使用して評価されます。 合計点と点数の変化を比較します。 最終的な分析が完了するまで、無作為化シーケンスは中断されません。

   研究の実施:

   ベースラインと介入:

   包含/除外基準を満たし、同意を提供する、以前にFESSを受けた成人CRS患者は、ブデソニド局所鼻コルチコステロイドスプレーを副鼻腔に投与するために、LHBまたはHDF位置に無作為化されます。 上で概説したように、ベースライン特性は患者カルテから収集されます。 両方の研究グループの各被験者は、粘膜噴霧装置（MAD）チップ（Wolf-Tory Medical、ソルトレイクシティ、ユタ州）で固定された滅菌3ml注射器を受け取ります。 このデバイスは、細かいミストを生成し、副鼻腔内での吸収のための表面積を増加させるため、有利です.4 ブデソニドは、忍容性の高いグルココルチコイドステロイドであり、主に喘息および鼻ポリポーシスの治療に使用されます.20 SPSC では、MAD を利用して術後副鼻腔炎を治療するためにブデソニドを処方するのが標準的な方法です。 SPSC の上級鼻科医との話し合いによると、患者は通常、1 日 2 回、6 ～ 12 週間治療を行うように指示されています。 ただし、個々の状況に合わせて投与量と頻度を変更することができます。

   この試験の目的のために、患者は各注射器に２ｃｃのブデソニド（２ｃｃの生理食塩水中に１ｍｇ）溶液を装填し、鼻の左右に分配するように指示される。 指定された研究助手は、ベースライン データを収集し、主任研究者とは別の部屋で割り当てられた研究の位置を説明し、実演します。 ポジショニングが正しく伝達されていることを確認するために、被験者は必要に応じて研究スタッフからのガイダンスを受けて適切な位置に向けられます。 LHB 体位に無作為に割り付けられた被験者は、臨床テーブルに仰臥位で横たわり、頭をできるだけベッドの端にぶら下げて不快感を与えないように指示されます (図 1)。 HDF の位置に無作為化された被験者は、ひざまずいて頭のてっぺんを地面に置き、額を膝の近くに置き、鼻孔を上に向けるように指示されます (図 2)。 配置したら、被験者は MAD 注射器を 45 度の角度で鼻弁に挿入し、先端を同側眼窩の外側上腕骨に向け、注射器のプランジャーを完全に押し下げます。 被験者は 60 秒間その位置にとどまります。 この時点で、指定された研究員が、アナログ分度器を使用して、水平面に対する被験者の頭の角度を測定します。 すべての被験者が単一の標準化された角度で自分自身を向けることができない可能性があるため、研究者は可能な向きの範囲を決定するために最も快適な角度に注意します.

   被験者は、MAD注射器を使用して、ブデソニド1mg / 2ccの噴霧器を毎日6週間投与するように指示されます。頭の位置は、ベースライン訪問時に無作為化された頭の位置に割り当てられます。 この時間の後、被験者は副鼻腔の内視鏡検査のためにSPSCに戻ります。 両側鼻内視鏡検査は、2.3mm Karl Storz 硬性鼻内視鏡を使用して実施されます。 副鼻腔の画像をキャプチャする主任研究者は、被験者がランダム化された頭の位置のグループを認識できません。 各副鼻腔は、パスワードで保護された中央に配置されたコンピューターにキャプチャおよび保存された画像を使用して個別に評価されます。 12週間の治療後に戻ってきた患者の内視鏡画像が取得されると、3人の独立した上級鼻科医がLKESおよびPJES基準に従って各副鼻腔のスコアを付けます.18,19 これは、評価の間に 1 週​​間の休憩を挟んで 2 回行われます。 回答は、パスワードで保護された個別のスプレッドシートに集計され、各鼻科医は識別を防ぐための研究コードを受け取ります。 盲目の統計学者がデータを要約し、治療グループ間の内視鏡スコアの合計と変化を比較します。 LKES と PJES の応答の間の相関と感度の程度を判断するために、二次分析が行われます。 採点システム間の一致の程度を決定するために、評価者間および評価者内の信頼性も計算されます。

   データ収集：

   次のデータは、最初のクリニック訪問時に収集されます。

   - 年齢 (歳)、性別 (男性または女性)、1 日あたりのタバコの本数 (本数)、身長 (センチメートル)、体重 (キログラム)、利き手 (右または左)、以前の副鼻腔手術の回数を含むベースライン特性が収集されます。 (カウント)、術前の疾患の重症度 (Lund-Mackay CT スコア)。

   次のデータは、6 週間および 12 週間のフォローアップ訪問時に収集されます。

   • PJ 内視鏡スコア
   • LK 内視鏡スコア
   • SNOT-22 スコア
6. 統計分析：

サンプルサイズの決定:

人間の死体の LHB と HDF の位置を評価する最近の試験から、総スプレー分布の発生率は、LHB と HDF の位置で 76% と 41% でした。 これらの調査結果を取り入れて、研究者はタイプ I エラー (アルファ) 5%、タイプ II エラー (ベータ) 20%、および効果サイズ 73% を使用してサンプル サイズの計算を実行しました。 効果の大きさは、臨床的に関連があり、実際に達成可能であると特定された、死体標本における当センターの以前の試験からの発生率を使用して計算されました。 頭部位置グループ間のすべての解剖学的部位の平均分布を比較するために、2 比率計算が使用されました。 計算により、グループごとに30人の患者の必要なサンプルサイズが明らかになりました。 治験責任医師の臨床経験に基づいて、副鼻腔手術を必要とする患者の 60% (n=400/年) が登録の資格があると推定されます (n=280/年)。 適格な被験者の 70% の登録 (n=196/年) を占めるため、研究者は毎月 16 人の患者を募集できると推定しています。 20% の脱落率を調整すると、研究者は合計サンプル サイズ (n=60) を 6 人の患者で増やします。 研究者は、フォローアップの損失を調整した望ましいサンプルサイズ (n = 66) が 4 か月で達成されると推定しました (図 3)。 患者は、実験群および対照群と同じ比率で募集されます（各アームで33人）。

ベースライン特性分析:

2つのグループのベースライン特性が報告されます。 平均、中央値、標準偏差、および範囲を含む記述統計が報告されます。 これらは、年齢、身長、体重、以前の手術の回数、術前の疾患の重症度について報告されます。 男性と女性、右利きと左利きの被験者の割合、および介入前に存在する血栓と癒着の頻度も説明します。

調査分析の終了:

被験者の洞腔は、LKESおよびPJESスケールを使用して評価されます。 測定は、ベースライン時および治療後 5 週間で行われます。 LKES は、ポリープの存在について各洞 (篩骨、上顎、蝶形骨、前頭葉) を評価します (0 = 不在、1 = 中道のみに存在、2 = 中道以外)。浮腫、瘢痕または痂皮の存在 (それぞれ 0 = なし、1 = 軽度、2 = 重度として評価) および分泌物の存在 (0 = なし、1 = 透明で薄い、2 = 濃厚または化膿性)。 評価されたすべての副鼻腔について、合計両側スコアが計算されます。 PJES は、各副鼻腔を個別に評価して合計 80 点満点中の合計両側スコアを算出する同様のスコアリング システムです。 アレルギー性ムチンまたは化膿性分泌物が存在する場合は、追加のポイントが与えられます。 ベースラインと治療後5週間の両方のスケールを使用して、各被験者について2つの内視鏡スコアが記録されます。 ベースラインと 5 週間の結果の差は、各被験者について計算され、合計されて、LHB および HDF グループの平均変化が得られます。 結果データは、平均、中央値、標準偏差、および四分位範囲によって要約されます。 スチューデントの t 検定を使用して、内視鏡スコアの変化が治療群間で有意に異なるかどうかをテストします。 ピアソン (R) 相関を計算して、LKES と PJES の結果の間の線形関連の程度を決定します。 内視鏡スコアリング システム間の関連性を評価する以前の研究から、R < 0.49 を弱い相関関係、0.50 < R < 0.69 を中程度の相関関係、R > 0.70 を強い相関関係として分類するアプリオリな決定が行われました。 線形相関は、絶対スコアと研究時点間のスコアの変化に関して計算されます。

各被験者を評価する上級鼻科医間の臨床的合意の程度を決定するために、評価者内および評価者間のカッパスコアが計算されます。 スコアが 0 未満の場合は一致しない、0.01 ～ 0.20 一致しない、0.21 ～ 0.40 であることがアプリオリに決定されています。 わずかな一致、0.41 ～ 0.60 公平な一致、0.61-0.80 良い一致、0.81-0.92 非常に良い一致と 0.93-1.00 素晴らしい合意。