Optimální poloha hlavy pro distribuci topické nosní medikace pomocí zařízení pro atomizaci sliznice (Head Position)

1. ÚČEL

   Účelem této studie je určit, zda poloha hlavy vleže nebo hlava dolů a dopředu při podávání topické atomizované nosní medikace vede k větší distribuci a účinnosti budesonidu podávaného prostřednictvím slizničního atomizačního zařízení u pacientů s chronickou rinosinusitidou, kteří v minulosti podstoupili operaci dutin. .

2. HYPOTÉZA

   Vyšetřovatelé předpokládají, že endoskopické skóre sinonazální sliznice bude nižší (zlepšené) u pacientů orientovaných v poloze LHB než v poloze HDF při aplikaci medikace po 12 týdnech léčby.

3. ODŮVODNĚNÍ:

   Lokální léky podávané nebulizéry se často používají u pacientů trpících refrakterním CRS. Nebulizéry jsou užitečné, protože rozprašují léky pro zvýšení kontaktu s okolní sliznicí. Tato technika je nejužitečnější u rozšířených zánětů čichové štěrbiny, etmoidních, sfenoidálních a čelních dutin, kde zvýšený zánět může bránit drenážním cestám. Obstrukce sinus ostia může bránit vylučování sliznice, narušovat ciliární funkci a následně přispívat k infekci. Lokální léčba, jako je steroidní terapie, je bezpečnou a účinnou metodou k lokálnímu snížení zánětu. Úspěch atomizovaných nosních léků závisí na mnoha faktorech, jako je gravitace, obstrukční rysy sinonazální anatomie a pacientova interpretace preferovaného způsobu podávání. Pro určení optimální polohy hlavy pro podávání bylo dříve hodnoceno několik způsobů podávání pro topické nazální terapie. Z přehledu literatury však vyplývá, že optimální způsob podávání atomizovaných nosních steroidů do paranazálních dutin u lidských subjektů musí být ještě stanoven. Již dříve bylo navrženo, že úspěšná distribuce intranazálních steroidních sprejů vyžaduje, aby se topické látky dostaly do kontaktu a zůstaly na požadované sliznici, aby se zabránilo opětovnému výskytu onemocnění. V prospektivní jednokohortní studii byli přijati zdraví jedinci, aby vyhodnotili distribuci a rychlost clearance fluoresceinem značeného nosního spreje distribuovaného pomocí stlačovací lahvičky, nosního gelu nebo nosního spreje. Vyšetřovatelé zjistili, že mezi způsoby podávání nebyl žádný významný rozdíl v rychlosti clearance.

   Tato studie poskytuje předběžný důkaz na podporu dalšího zkoumání rychlosti distribuce z intranazálního podávání steroidů u pacientů s CRS. Zjištění nelze zobecnit na širší populaci CRS, protože zařazení pacienti byli zdraví bez anamnézy CRS nebo operace dutin. Podobně výzkumníci neuvedli polohu hlavy použitou k podávání léčby. Proto neexistuje žádný formální konsenzus pro optimální polohu hlavy pro pacienty s CRS trpící recidivujícími symptomy pro distribuci a rychlost clearance intranazální steroidní medikace.

   Zkušenosti klinických lékařů ze St. Paul's Sinus Center (SPSC) doporučují, aby se pacienti orientovali v poloze vleže na zádech (LHB), aby bylo možné účinně léčit edematózní sliznici etmoidní střechy a recesu frontálního sinu. Tyto pokyny jsou založeny na důkazech shromážděných v předchozí kadaverózní studii dokončené v našem centru (v tisku). Náš tým hodnotil vliv polohy hlavy na distribuci fluorescenčního nosního spreje v paranazálních dutinách u mrtvol. Vyšetřovatelé použili dvě běžně instruované polohy hlavy, polohu vleže hlavou dozadu (LHB) nebo Mygind a hlavu dolů a dopředu (HDF) neboli Moffatovu polohu. V této studii výzkumníci orientovali vzorky mrtvol v obou studijních polohách a hodnotili přítomnost fluorescenčního nosního spreje v jedenácti klinicky relevantních anatomických oblastech. vyšetřovatelé došli k závěru, že poloha LHB měla významně vyšší frekvenci distribuce (OR = 1,85, 95% CI: 3,0, 6,9, p < 0,001) do všech hodnocených oblastí než poloha HDF. Tato studie byla omezena řadou faktorů, které zahrnují malou velikost vzorku (n=20). Stejně tak kadaverózní vzorky nelze zobecnit na člověka, protože nejsou zastoupeny vlhké a řasinkové sliznice a nosní polypy. Proto zůstává sporná optimální poloha hlavy pro ukládání intranazální medikace.

4. CÍLE:

   Primární cíl

   Primárním cílem této klinické studie je porovnat endoskopický zánět sinonazální sliznice mezi pacienty orientovanými v poloze LHB a HDF po 12 týdnech léčby. Sinusové dutiny subjektu budou hodnoceny validovaným endoskopickým mukózním stagingovým systémem nejprve na začátku, poté po 6 a 12 týdnech léčby. Celkové skóre bude porovnáno mezi léčebnými skupinami. Ke kvantifikaci závažnosti sinonazálního onemocnění budou použity endoskopické systémy Lund-Kennedy (LKES) a Philpott-Javer (PJES). Hlavní zkoušející dokončí všechna endoskopická hodnocení a bude slepý k přidělování léčby.

   Sekundární cíle:

   Sekundárními cíli této studie bude porovnat skóre LKES a PJES za účelem srovnání citlivosti ke změnám během období léčby a stupně korelace mezi celkovým skóre a změnou skóre mezi skórovacími systémy. Spolehlivost mezi hodnotiteli a uvnitř hodnotitele bude vypočítána a porovnána pro každý bodovací systém. Účelem tohoto sekundárního výsledku je ověřit PJES se „zlatým standardem“ a široce používaným LKES, pokud jde o celkové skóre a citlivost na léčbu.

5. METODA VÝZKUMU:

   Studovat design:

   Paralelní, jednoduše zaslepená, randomizovaná kontrolovaná studie subjektů dříve randomizovaných do léčebných ramen LHB nebo HDF (z části 1) za účelem porovnání endoskopického skóre sinonazální sliznice po 12 týdnech léčby.

   Pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení a vyloučení, budou přijati do studie na klinice. Poté, co pacienti studie dobrovolně souhlasí s účastí ve studii, začne sběr dat.

   Randomizace

   Léčebné rameno č. 1: Aplikace lokálního fluorescenčně značeného nosního spreje v poloze LHB.

   Léčebné rameno č. 2: Aplikace topického fluorescenčně značeného nosního spreje v poloze HDF.

   Dospělí pacienti trpící refrakterními symptomy CRS po FESS budou randomizováni do léčebné větve č. 1 nebo č. 2 ve stejném poměru. Sekvence bude vygenerována počítačem statistikem pokusu. Sekvence bude uspořádána náhodně permutovanými bloky, aby bylo zajištěno, že alokace zůstane skrytá. Sekvence bude udržována v počítači umístěném v Sinus Center St. Paul's (SPSC) s přísnými hesly nezbytnými pro přístup. Neprůhledné zalepené obálky s léčebnými úkoly budou uchovávány v bezpečném prostředí a přístupné pouze studijnímu personálu v SPSC. Když je pracovníkům studie oznámen potenciální kandidát, budou vyhodnocena kritéria pro zařazení a vyloučení. Po poskytnutí souhlasu bude odebrána další po sobě jdoucí obálka a přidělena léčebná skupina. Po přidělení léčby si pacient obálku uschová, aby bylo zajištěno, že hlavní zkoušející zůstane zaslepený, pokud jde o přidělení léčby.

   Oslepující:

   Část 1:

   Protože se od pacientů bude vyžadovat, aby se orientovali ve vhodných studijních pozicích, zaslepení nebude pro subjekty možné. Hlavní zkoušející a dva další starší rinologové vyhodnocující endoskopické snímky na závažnost onemocnění sliznice však budou zaslepeni vzhledem k přidělené poloze hlavy každého subjektu.

   Pacienti budou randomizováni do skupiny poloh hlavy, buď do polohy vleže hlavou dozadu (LHB) nebo hlavou dolů a dopředu (HDF). Pacienti zůstanou v přidělené skupině a budou si podávat léky v příslušné poloze hlavy po dobu 12 týdnů. Jak je uvedeno výše, pacienti nebudou slepí, do které pozice byli randomizováni. Hlavní zkoušející a dva další starší rinologové však budou slepí, v jaké poloze byl subjekt orientován po celou dobu léčby (12 týdnů). Obrazy každé sinusové dutiny budou zachyceny na začátku a po 12 týdnech a vyhodnoceny pomocí skórovacích systémů LKES a PJES. Bude porovnáno celkové skóre a změna skóre. Randomizační sekvence nebude přerušena, dokud nebude dokončena konečná analýza.

   Vedení studia:

   Základní linie a intervence:

   Dospělí pacienti s CRS, kteří dříve dostávali FESS, kteří splňují kritéria pro zařazení/vyloučení a poskytnou souhlas, budou randomizováni buď do polohy LHB, nebo HDF, aby jim byl do sinusových dutin aplikován budesonidový topický nosní kortikosteroid ve spreji. Základní charakteristiky budou shromážděny z pacientských tabulek, jak je uvedeno výše. Každý subjekt v obou studijních skupinách obdrží sterilní 3ml injekční stříkačku upevněnou špičkou zařízení pro atomizaci sliznice (MAD) (Wolf-Tory Medical, Salt Lake City, UT). Toto zařízení je výhodné, protože produkuje jemnou mlhu, čímž se zvětšuje plocha pro absorpci v paranazálních dutinách.4 Budesonid je dobře tolerovaný glukokortikoidní steroid, který se primárně používá k léčbě astmatu a nosní polypózy.20 V SPSC je standardní praxí předepisovat budesonid k léčbě pooperačního sinonazálního zánětu s využitím MAD. Z diskuse se staršími rinology v SPSC jsou pacienti obvykle instruováni, aby podávali léčbu dvakrát denně po dobu 6-12 týdnů. Dávkování a četnost však mohou být upraveny tak, aby vyhovovaly individuálním okolnostem.

   Pro účely této studie budou pacienti instruováni, aby naplnili každou injekční stříkačku 2 ml roztoku budesonidu (1 mg ve 2 ml fyziologického roztoku), který bude distribuován na pravou a levou stranu nosu. Určený výzkumný asistent shromáždí základní data a popíše a předvede přidělenou studijní pozici v oddělené místnosti od hlavního zkoušejícího. Aby bylo zajištěno, že umístění bylo správně sděleno, subjekty se poté zorientují ve vhodné poloze s vedením od výzkumného personálu, pokud je to požadováno. Subjekty randomizované do polohy LHB budou instruovány, aby si lehly naznak na klinický stůl s hlavou svěšenou přes okraj lůžka tak daleko, jak je to jen možné, bez nepohodlí (obrázek 1). Subjekty randomizované do HDF pozice dostanou pokyn, aby si klekli, položili temeno hlavy na zem a čelo blízko kolen s nosními dírkami směřujícími nahoru (obrázek 2). Jakmile je umístěna, subjekty vloží stříkačku MAD pod úhlem 45 stupňů do nosní chlopně, nasměrují její špičku do laterálního epikantu ipsilaterální očnice a úplně stlačí píst stříkačky. Předměty zůstanou umístěny po dobu 60 sekund. V tomto okamžiku bude určený výzkumný pracovník měřit úhel hlavy subjektu vzhledem k horizontální rovině pomocí analogového úhloměru. Protože všechny subjekty nemusí být schopny se orientovat v jediném standardizovaném úhlu, badatelé zaznamenají úhel, který je nejpohodlnější pro určení rozsahu možných orientací.

   Subjekty budou instruovány, aby podávaly budesonid 1 mg/2cc mlhoviny denně po dobu 6 týdnů pomocí stříkačky MAD v poloze hlavy, do které byli randomizováni při vstupní návštěvě. Po této době se subjekty vrátí do SPSC k endoskopickému vyšetření jejich sinusových dutin. Oboustranná nosní endoskopie bude provedena pomocí 2,3 mm rigidního nosního endoskopu Karl Storz. Hlavní zkoušející zachycující snímky sinusových dutin bude slepý, do které skupiny poloh hlavy byl subjekt náhodně vybrán. Každá sinusová dutina bude posouzena nezávisle se snímky zachycenými a uloženými na heslem chráněném centrálně umístěném počítači. Jakmile jsou pořízeny endoskopické snímky pacientů vracejících se po 12 týdnech léčby, tři nezávislí starší rinologové vyhodnotí každou sinusovou dutinu podle kritérií LKES a PJES.18,19 To bude dokončeno dvakrát, s týdenní přestávkou mezi hodnoceními. Odpovědi budou uvedeny v samostatných, heslem chráněných tabulkách, přičemž každý rinolog obdrží studijní kód, aby se zabránilo identifikaci. Slepý statistik shrne data a porovná celkové a změny v endoskopických skóre mezi léčebnými skupinami. Bude dokončena sekundární analýza, aby se určil rozsah korelace a citlivosti mezi reakcemi LKES a PJES. Spolehlivost inter a intra-rater bude také vypočítána k určení rozsahu shody mezi skórovacími systémy.

   Sběr dat:

   Při první návštěvě kliniky budou shromážděny následující údaje:

   - Budou shromažďovány základní charakteristiky včetně věku (roky), pohlaví (muži nebo ženy), počtu cigaret za den (počet), výšky (centimetry), hmotnosti (kilogramy), ručnosti (vpravo nebo vlevo), počtu předchozích operací dutin (počet), předoperační závažnost onemocnění (Lund-Mackay CT skóre).

   Následující údaje budou shromážděny při následných návštěvách po 6 a 12 týdnech:

   • PJ Endoskopické skóre
   • LK Endoskopické skóre
   • SNOT-22 skóre
6. STATISTICKÁ ANALÝZA:

Určení velikosti vzorku:

Z naší nedávné studie hodnotící polohy LHB a HDF u lidských mrtvol byl výskyt celkové distribuce spreje 76 % a 41 % v polohách LHB a HDF. Po začlenění těchto zjištění výzkumníci provedli výpočet velikosti vzorku s použitím chyby typu I (alfa) 5 %, chyby typu II (beta) 20 % a velikosti účinku 73 %. Velikost účinku byla vypočtena pomocí poměrů výskytu z předchozí studie našeho centra na vzorcích mrtvol, která byla identifikována jako klinicky relevantní a prakticky dosažitelná. K porovnání průměrné distribuce všech anatomických míst mezi skupinami poloh hlavy byl použit dvouproporční výpočet. Výpočet odhalil nezbytnou velikost vzorku 30 pacientů na skupinu. Na základě klinických zkušeností hlavního zkoušejícího se odhaduje, že 60 % pacientů vyžadujících operaci dutin (n=400/rok) bude způsobilých pro zařazení (n=280/rok). Vzhledem k 70% zapsání způsobilých subjektů (n=196/rok) výzkumníci odhadují, že každý měsíc lze získat 16 pacientů. Po úpravě na míru předčasného ukončení ve výši 20 % vyšetřovatelé zvýší naši celkovou velikost vzorku (n=60) o 6 pacientů. vyšetřovatelé odhadli, že naše požadovaná velikost vzorku přizpůsobená ztrátě na sledování (n = 66) bude dosažena za 4 měsíce (obrázek 3). Pacienti budou vybráni ve stejném poměru jako experimentální a kontrolní skupina (33 v každé větvi).

Analýza základních charakteristik:

Budou uvedeny základní charakteristiky těchto dvou skupin. Popisné statistiky budou uvedeny včetně průměru, mediánu, standardní odchylky a rozsahu. Tyto údaje budou uvedeny pro věk, výšku, hmotnost, počet předchozích operací a závažnost předoperačního onemocnění. Bude také popsán podíl mužů a žen, praváků a leváků a frekvence krevních sraženin a srůstů přítomných před intervencí.

Analýza konce studia:

Subjektové sinusové dutiny budou hodnoceny pomocí škál LKES a PJES. Měření se provedou na začátku a 5 týdnů po léčbě. LKES hodnotí každý sinus (etmoidní, maxilární, sfenoidální, frontální) na přítomnost polypů (0=nepřítomné, 1=přítomné pouze ve středním meatu, 2=za středním meatem); přítomnost edému, jizev nebo krust (každé hodnoceno jako 0=nepřítomný, 1=mírný, 2=závažný) a přítomnost výtoku (0=nepřítomný, 1=čirý a tenký, 2=silný nebo hnisavý). Pro všechny hodnocené dutiny se vypočítá celkové bilaterální skóre. PJES je podobný skórovací systém, který vyhodnocuje každou sinusovou dutinu individuálně, aby se získalo celkové bilaterální skóre z celkového počtu 80. Další body se přidělují za přítomnost alergického mucinu nebo hnisavého výtoku. Pro každý subjekt se zaznamenají dvě endoskopická skóre, přičemž se použijí obě stupnice pro výchozí stav a 5 týdnů po léčbě. Rozdíl ve výchozích a 5týdenních výsledcích se vypočte pro každý subjekt a sečte se, aby se získala průměrná změna pro skupiny LHB a HDF. Výsledná data budou shrnuta podle průměru, mediánu, směrodatné odchylky a mezikvartilového rozmezí. Studentův t-test se použije k testování, zda se změny endoskopického skóre významně liší mezi léčebnými skupinami. Bude vypočítána Pearsonova (R) korelace, aby se určil rozsah lineární asociace mezi výsledky LKES a PJES. Z předchozí studie hodnotící asociaci mezi endoskopickými skórovacími systémy bylo a priori rozhodnuto kategorizovat R < 0,49 jako slabou korelaci, 0,50 < R < 0,69 jako střední korelaci a R > 0,70 jako silnou korelaci. Lineární korelace bude vypočítána z hlediska absolutního skóre a změny skóre mezi časovými body studie.

Aby se určil rozsah klinické shody mezi staršími rinology hodnotícími každý subjekt, vypočítá se intra a inter-rater kappa skóre. A priori bylo stanoveno, že skóre < 0 bude přiděleno žádná shoda, 0,01 – 0,20 špatná shoda, 0,21 – 0,40 mírná shoda, 0,41-0,60 férová dohoda, 0,61-0,80 dobrá shoda, 0,81-0,92 velmi dobrá shoda a 0,93-1,00 výborná domluva.