使用粘膜雾化装置分配局部鼻腔药物的最佳头部位置 (Head Position)

1. 目的

   本研究的目的是确定用于施用局部雾化鼻腔药物的仰卧头位或头低头位和头前倾位是否会导致通过粘膜雾化装置施用的布地奈德在既往接受过鼻窦手术的慢性鼻窦炎患者中的分布和疗效更好.

2. 假设

   研究人员假设，在治疗 12 周后应用药物时，LHB 定位患者的内窥镜鼻腔鼻窦粘膜评分将低于（改善）HDF 定位患者。

3. 理由：

   通过雾化器给药的局部用药经常用于患有难治性 CRS 的患者。 雾化器很有用，因为它们雾化药物以增加与周围粘膜的接触。 该技术最适用于嗅裂、筛窦、蝶窦和额窦的广泛炎症，炎症加剧可能会阻塞引流通路。 阻塞的窦口可能会阻止粘膜清除，损害纤毛功能并随后导致感染。 局部用药，如类固醇治疗是一种安全有效的局部减轻炎症的方法。 雾化鼻腔药物的成功取决于多种因素，例如重力、鼻窦解剖结构的阻塞特征以及患者对首选给药方法的理解。 先前已经评估了用于局部鼻腔治疗的几种递送方法以确定用于给药的最佳头部位置。 然而，对文献的回顾表明，尚未确定将雾化鼻类固醇给药至人类受试者鼻旁窦的最佳方法。 先前有人提出，鼻内类固醇喷雾剂的成功分布需要局部药物接触并保留在所需的粘膜上，以防止疾病复发。 在一项前瞻性单队列研究中，招募了健康受试者来评估使用挤压瓶、鼻凝胶或鼻喷雾装置分配的荧光素标记的鼻喷雾剂的分布和清除率。 研究人员发现，两种递送方法之间的清除率没有显着差异。

   该试验提供了初步证据，支持进一步研究 CRS 患者鼻内类固醇给药的分布率。 这些发现不能推广到更广泛的 CRS 人群，因为入组的患者身体健康，没有 CRS 或鼻窦手术史。 同样，研究人员没有报告用于实施治疗的头部姿势。 因此，对于鼻内类固醇药物的分布和清除率，对于患有复发性症状的 CRS 患者的最佳头位仍未达成正式共识。

   圣保罗鼻窦中心 (SPSC) 的临床医生经验建议患者应将自己定位在头后仰 (LHB) 位置，以有效治疗筛顶和额窦隐窝的水肿粘膜。 这些说明基于我们中心之前完成的尸体试验中收集的证据（印刷中）。 我们的团队评估了头部位置对荧光鼻喷雾剂在尸体标本鼻窦内分布的影响。 调查人员使用了两个通常指示的头部位置，仰卧头位 (LHB) 或 Mygind 位置以及头向下和向前 (HDF) 或莫法特的位置。 在该试验中，研究人员将尸体标本定位在任一研究位置，并评估了 11 个临床相关解剖区域是否存在荧光喷鼻剂。 研究人员得出结论，LHB 位置对所有评估区域的分布频率（OR = 1.85，95% CI：3.0、6.9，p < 0.001）明显高于 HDF 位置。 该试验受到许多因素的限制，其中包括样本量小 (n=20)。 同样，尸体标本不能推广到人类，因为没有表现出潮湿和纤毛粘膜以及鼻息肉。 因此，鼻内药物沉积的最佳头部位置仍然存在争议。

4. 目标：

   主要目标

   该临床试验的主要目的是比较 LHB 和 HDF 位患者在治疗 12 周后的内窥镜鼻窦粘膜炎症。 受试者的窦腔将首先在基线时通过经过验证的内窥镜粘膜分期系统进行评估，然后在治疗的 6 周和 12 周进行评估。 将在治疗组之间比较总分。 Lund-Kennedy (LKES) 和 Philpott-Javer (PJES) 内窥镜分期系统将用于量化鼻窦疾病的严重程度。 首席研究员将完成所有内窥镜评估，并且对治疗分配不知情。

   次要目标：

   该试验的次要目标是比较 LKES 和 PJES 分数，以比较治疗期间对变化的敏感性以及总分与评分系统之间分数变化之间的相关程度。 将针对每个评分系统计算和比较评分者间和评分者内的可靠性。 该次要结果的目的是在总体评分和对治疗的敏感性方面使用“金标准”和广泛使用的 LKES 验证 PJES。

5. 研究方法：

   学习规划：

   对先前随机分配到 LHB 或 HDF 治疗组（来自第 1 部分）的受试者进行平行、单盲、随机对照试验，以比较治疗 12 周后的内窥镜鼻腔鼻窦粘膜评分。

   符合纳入和排除标准的患者将被招募到诊所进行研究。 在研究患者自愿同意参与研究后，将开始数据收集。

   随机化

   治疗臂 #1：在 LHB 位置使用局部荧光标记的鼻腔喷雾剂。

   治疗臂 #2：在 HDF 位置使用局部荧光标记的鼻喷雾剂。

   在 FESS 后患有难治性 CRS 症状的成年患者将被随机分配到相同比例的治疗组 #1 或 #2。 该序列将由试验统计学家计算机生成。 该序列将被随机排列的块排序，以确保分配保持隐藏。 该序列将保存在位于圣保罗鼻窦中心 (SPSC) 的计算机中，并使用访问所需的严格密码。 带有治疗分配的非透明密封信封将保存在安全的环境中，只有 SPSC 的研究人员可以访问。 当研究人员被告知潜在候选人时，将评估纳入和排除标准。 在获得同意后，将取出下一个连续的信封并分配治疗组。 分配治疗后，患者将保留信封以确保首席研究员对他们的治疗分配不知情。

   致盲：

   第1部分：

   由于患者需要将自己定位在适当的研究位置，因此对受试者采用盲法是不可行的。 然而，首席研究员和另外两名评估粘膜疾病严重程度的内窥镜图像的高级鼻科医生将不知道每个受试者的分配头部位置。

   患者将被随机分配到一个头部位置组，即仰卧位 (LHB) 或低头前倾 (HDF) 位。 患者将留在分配的组中，并以各自的头部姿势给药 12 周。 如上所述，患者不会不知道他们被随机分配到哪个体位。 然而，首席研究员和另外两名高级鼻科医生将不知道受试者在整个治疗期间（12 周）的定位。 每个窦腔的图像将在基线和 12 周后捕获，并使用 LKES 和 PJES 评分系统进行评估。 将比较总分和分数变化。 在最终分析完成之前，随机序列不会被打破。

   研究的进行：

   基线和干预：

   先前接受过 FESS、符合纳入/排除标准并提供同意的成年 CRS 患者将被随机分配到 LHB 或 HDF 位置，以向其鼻窦腔施用布地奈德局部鼻皮质类固醇喷雾剂。 如上所述，将从患者图表中收集基线特征。 两个研究组中的每个受试者都将接受一个无菌的 3ml 注射器，该注射器固定有粘膜雾化装置 (MAD) 尖端（Wolf-Tory Medical，盐湖城，犹他州）。 该设备的优势在于它会产生细雾，增加鼻窦内的吸收表面积。 4 布地奈德是一种耐受性良好的糖皮质激素类固醇，主要用于治疗哮喘和鼻息肉病。 20 在 SPSC，标准做法是使用 MAD 开出布地奈德来治疗术后鼻腔炎症。 通过与 SPSC 高级鼻科医生的讨论，患者通常被指示每天进行两次治疗，持续 6-12 周。 但是，可以修改剂量和频率以适应个人情况。

   出于该试验的目的，将指导患者在每个注射器中装入 2cc 布地奈德（1mg 在 2cc 盐水中）溶液，以分配到鼻子的右侧和左侧。 指定的研究助理将收集基线数据，并在与首席研究员分开的房间中描述和展示分配的研究职位。 为确保定位得到正确传达，如果需要，受试者将在研究人员的指导下将自己定位在适当的位置。 随机分配到 LHB 位置的受试者将被指示仰卧在临床检查台上，他们的头尽可能地悬在床的边缘而不会感到不适（图 1）。 随机分配到 HDF 位置的受试者将被指示跪下，将头顶放在地面上，前额靠近膝盖，鼻孔朝上（图 2）。 一旦定位，受试者将以 45 度角将 MAD 注射器插入鼻瓣，将尖端指向同侧眼眶的外侧内眦并完全压下注射器柱塞。 受试者将保持原位 60 秒。 此时，指定的研究助理将使用模拟量角器测量受试者头部相对于水平面的角度。 由于所有受试者可能无法以单一的标准化角度定位自己，因此研究人员将记录最舒适的角度以确定一系列可能的方向。

   将指导受试者使用 MAD 注射器每天施用布地奈德 1mg/2cc 雾化剂，持续 6 周，在基线访问时分配给他们的头​​部位置。 这段时间之后，受试者将返回 SPSC 对其鼻窦腔进行内窥镜检查。 双侧鼻内窥镜检查将使用 2.3mm Karl Storz 刚性鼻内窥镜进行。 捕捉鼻窦腔图像的首席研究员将不知道受试者被随机分配到哪个头部位置组。 每个鼻窦腔都将通过捕获的图像进行独立评估，并将其存储在受密码保护的中央计算机上。 一旦为治疗 12 周后返回的患者捕获内窥镜图像，三名独立的资深鼻科医生将根据 LKES 和 PJES 标准对每个鼻窦腔进行评分。 18,19 这将完成两次，评估之间有 1 周的休息时间。 回复将在单独的、受密码保护的电子表格中列出，每位 Rhinologist 都会收到一个研究代码以防止被识别。 盲统计员将总结数据并比较治疗组之间内窥镜评分的总分和变化。 将完成二次分析以确定 LKES 和 PJES 响应之间的相关性和敏感性程度。 还将计算评分者间和评分者内的可靠性，以确定评分系统之间的一致性程度。

   数据采集​​：

   初次就诊时将收集以下数据：

   - 将收集基线特征，包括年龄（岁）、性别（男性或女性）、每天的香烟数量（计数）、身高（厘米）、体重（千克）、惯用手（右手或左手）、既往鼻窦手术次数（计数）、术前疾病严重程度（Lund-Mackay CT 评分）。

   在第 6 周和第 12 周的随访中将收集以下数据：

   • PJ 内镜评分
   • LK 内镜评分
   • SNOT-22 分数
6. 统计分析：

样本量确定：

从我们最近评估人体尸体 LHB 和 HDF 位置的试验来看，LHB 和 HDF 位置的总喷雾分布发生率为 76% 和 41%。 结合这些发现，研究人员使用 5% 的 I 类错误 (alpha)、20% 的 II 类错误 (beta) 和 73% 的效应量计算样本量。 效应大小是使用我们中心之前在尸体标本中进行的试验的发生率比例计算得出的，该试验被确定为具有临床相关性和实际可实现性。 使用二比例计算来比较头部位置组之间所有解剖部位的平均分布。 计算显示每组 30 名患者的必要样本量。 根据首席研究员的临床经验，估计 60% 需要鼻窦手术的患者（n=400/年）将有资格入组（n=280/年）。 考虑到 70% 的符合条件的受试者（n=196/年），研究人员估计每月可以招募 16 名患者。 调整 20% 的退出率后，研究人员将增加 6 名患者的总样本量 (n=60)。 研究人员估计，我们将在 4 个月内实现针对失访率 (n = 66) 调整的所需样本量（图 3）。 将以与实验组和对照组（每组 33 人）相等的比例招募患者。

基线特征分析：

将报告两组的基线特征。 将报告描述性统计数据，包括均值、中值、标准差和范围。 这些将报告年龄、身高、体重、既往手术次数和术前疾病严重程度。 还将描述干预前出现的男性和女性、右手和左手受试者的比例以及血块和粘连的频率。

研究分析结束：

受试者的窦腔将使用 LKES 和 PJES 量表进行评估。 将在基线和治疗后 5 周进行测量。 LKES 评估每个鼻窦（筛窦、上颌窦、蝶窦、额窦）是否存在息肉（0=不存在，1=仅存在于中鼻道，2=中鼻道以外）；存在水肿、疤痕或结痂（每项评估为 0 = 不存在，1 = 轻度，2 = 严重）和存在分泌物（0 = 不存在，1 = 清澈稀薄，2 = 浓稠或化脓）。 计算所有评估的鼻窦的总双侧评分。 PJES 是一个类似的评分系统，它单独评估每个窦腔，以产生总分 80 分的双侧总分。 存在过敏性粘蛋白或化脓性分泌物可获得额外分数。 将为每个受试者记录两个内窥镜评分，使用基线和治疗后 5 周的两个量表。 将为每个受试者计算基线和 5 周结果的差异，并将它们加在一起以产生 LHB 和 HDF 组的平均变化。 结果数据将按均值、中值、标准差和四分位数范围进行总结。 学生 t 检验将用于测试内窥镜评分的变化是否在治疗组之间有显着差异。 将计算 Pearson (R) 相关性以确定 LKES 和 PJES 结果之间线性关联的程度。 根据先前评估内窥镜评分系统之间关联的研究，已做出先验决定将 R < 0.49 归类为弱相关，0.50 < R < 0.69 为中度相关，R > 0.70 为强相关。 将根据研究时间点之间的绝对分数和分数变化来计算线性相关性。

为了确定评估每个受试者的高级鼻科医生之间的临床一致性程度，将计算评估者内部和评估者之间的 kappa 分数。 已经预先确定分数 < 0 将被分配为不一致，0.01 - 0.20 不一致，0.21-0.40 轻微一致，0.41-0.60 公平协议，0.61-0.80 良好的一致性，0.81-0.92 非常好的一致性和 0.93-1.00 极好的协议。