Den optimala huvudpositionen för att distribuera topisk näsmedicin med hjälp av slemhinneatomiseringsanordningen (Head Position)

1. SYFTE

   Syftet med denna studie är att avgöra om liggande huvudet bakåt eller huvudet nedåt och framåt huvudpositionen för administrering av topikal finfördelad näsmedicin resulterar i större distribution och effektivitet av budesonid administrerat via slemhinnefördelningsanordningen hos patienter med kronisk rhinosinusit som tidigare har genomgått sinuskirurgi. .

2. HYPOTES

   Utredarna antar att endoskopiska sinonasala mukosala poäng kommer att vara lägre (förbättrade) hos patienter orienterade i LHB än HDF-positionen när de applicerar medicin efter 12 veckors behandling.

3. BERÄTTIGANDE:

   Aktuella läkemedel som administreras av nebulisatorer används ofta för patienter som lider av refraktär CRS. Nebulisatorer är användbara eftersom de finfördelar medicin för att öka kontakten med omgivande slemhinna. Denna teknik är mest användbar för utbredd inflammation i luktspalten, etmoid, sphenoid och frontala bihålor där ökad inflammation kan hindra dräneringsvägar. Obstruerad sinus ostia kan förhindra mukosal clearance, försämra ciliärfunktionen och därefter bidra till infektion. Aktuell medicinering, såsom steroidbehandling, är en säker och effektiv metod för att lokalt minska inflammation. Framgången för atomiserade nasala mediciner beror på flera faktorer såsom gravitation, obstruktiva egenskaper hos sinonasal anatomi och patientens tolkning av den föredragna leveransmetoden. Flera tillförselmetoder för topiska nasala terapier har tidigare utvärderats för att bestämma den optimala huvudpositionen för administrering. En genomgång av litteraturen tyder emellertid på att den optimala metoden för att administrera finfördelade nasala steroider till paranasala bihålor hos människor ännu inte har fastställts. Det har tidigare föreslagits att framgångsrik distribution av intranasala steroidsprayer kräver att topiska medel kommer i kontakt med och förblir på önskad slemhinna för att förhindra att sjukdomen återkommer. I en prospektiv enkohortstudie rekryterades friska försökspersoner för att utvärdera fördelningen och clearancehastigheten för fluoresceinmärkt nässpray distribuerad med en klämflaska, näsgel eller nässprayanordning. Utredarna fann att det inte fanns någon signifikant skillnad i clearance-hastighet mellan leveransmetoderna.

   Denna studie ger preliminära bevis för att stödja ytterligare undersökning av distributionshastigheten från intranasal steroidadministrering hos CRS-patienter. Fynden kan inte generaliseras till en bredare CRS-population, eftersom de inskrivna patienterna var friska utan historia av CRS eller sinuskirurgi. På liknande sätt rapporterade inte utredarna vilken huvudposition som användes för att administrera behandlingen. Därför finns det ingen formell konsensus för den optimala huvudpositionen för CRS-patienter som lider av återkommande symtom för distributionen och elimineringshastigheten för intranasal steroidmedicinering.

   Klinikererfarenhet vid St. Paul's Sinus Center (SPSC) har rekommenderat att patienter bör orientera sig i liggande huvud bakåt (LHB) position för att effektivt behandla ödematös slemhinna i etmoidtaket och frontal sinus fördjupning. Dessa instruktioner är baserade på bevis som samlats in i en tidigare dödsrättegång som slutförts på vårt center (i press). Vårt team utvärderade effekten av huvudposition på fördelningen av fluorescerande nässpray i paranasala bihålor hos kadaverprover. Utredarna använde två vanligen instruerade huvudpositioner, liggande huvudet bakåt (LHB) eller Mygind-positionen och huvudet nedåt och framåt (HDF) eller Moffats position. I denna studie orienterade forskarna kadaverprover i båda studiepositionerna och utvärderade närvaron av fluorescerande nässpray över elva kliniskt relevanta anatomiska områden. forskarna drog slutsatsen att LHB-positionen hade signifikant högre distributionsfrekvens (OR = 1,85, 95 % KI: 3,0, 6,9, p<0,001) till alla utvärderade områden än HDF-positionen. Denna studie begränsades av ett antal faktorer, som inkluderar en liten urvalsstorlek (n=20). Likaså kan kadaveriska exemplar inte generaliseras till människor, eftersom fuktig och cilierad slemhinna och näspolyper inte är representerade. Därför är det fortfarande kontroversiellt den optimala huvudpositionen för avsättning av intranasal medicin.

4. MÅL:

   Huvudmål

   Det primära syftet med denna kliniska prövning är att jämföra endoskopisk sinonasal slemhinneinflammation mellan patienter orienterade i LHB- och HDF-positionen efter 12 veckors behandling. Patienternas sinuskaviteter kommer att bedömas med ett validerat endoskopiskt slemhinnestadiesystem först vid baslinjen, sedan efter 6 och 12 veckors behandling. Totalpoäng kommer att jämföras mellan behandlingsgrupperna. Lund-Kennedy (LKES) och Philpott-Javer (PJES) endoskopiska stadiesystem kommer att användas för att kvantifiera svårighetsgraden av sinonasal sjukdom. Huvudutredaren kommer att slutföra alla endoskopiska utvärderingar och kommer att vara blind för behandlingstilldelning.

   Sekundära mål:

   Det sekundära syftet med denna studie kommer att vara att jämföra LKES- och PJES-poäng för att jämföra känslighet för förändringar under behandlingsperioden och graden av korrelation mellan totalpoäng och förändring i poäng mellan poängsystemen. Interbedömares och intrabedömarnas tillförlitlighet kommer att beräknas och jämföras för varje poängsystem. Syftet med detta sekundära resultat är att validera PJES med "guldstandarden" och allmänt använda LKES, vad gäller övergripande poäng och känslighet för behandling.

5. FORSKNINGSMETOD:

   Studera design:

   Parallell, enkelblind, randomiserad kontrollerad studie av försökspersoner som tidigare randomiserats till LHB- eller HDF-behandlingsarm (från del 1) för att jämföra endoskopiska sinonasala mukosala poäng efter 12 veckors behandling.

   Patienter som uppfyller inklusions- och exkluderingskriterierna kommer att rekryteras till studien på kliniken. Efter att studiepatienter frivilligt samtyckt till att delta i studien kommer datainsamling att påbörjas.

   Randomisering

   Behandlingsarm #1: Administrering av topisk fluorescensmärkt nässpray i LHB-position.

   Behandlingsarm #2: Administrering av topisk fluorescensmärkt nässpray i HDF-position.

   Vuxna patienter som lider av refraktära CRS-symtom efter FESS kommer att randomiseras till antingen behandlingsarm nr 1 eller nr 2 i samma förhållande. Sekvensen kommer att datorgenereras av försöksstatistikern. Sekvensen kommer att ordnas med slumpmässigt permuterade block för att säkerställa att allokeringen förblir dold. Sekvensen kommer att upprätthållas i en dator i St. Paul's Sinus Center (SPSC) med strikta lösenord som krävs för åtkomst. Icke-transparenta förseglade kuvert med behandlingsuppgifter kommer att förvaras i en säker miljö och endast tillgänglig för studiepersonal vid SPSC. När studiepersonalen underrättas om en potentiell kandidat kommer inklusions- och exkluderingskriterier att utvärderas. När samtycke har lämnats tas nästa kuvert i följd och behandlingsgrupp tilldelas. Efter att behandlingen har tilldelats kommer patienten att bevara kuvertet för att säkerställa att huvudutredaren förblir blind för sin behandlingstilldelning.

   Bländande:

   Del 1:

   Eftersom patienterna kommer att krävas att orientera sig i lämpliga studiepositioner, kommer det inte att vara möjligt att blinda sig för försökspersoner. Huvudutredaren och ytterligare två seniora rhinologer som utvärderar endoskopiska bilder för svårighetsgrad av slemhinnesjukdom kommer dock att bli blinda för varje individs tilldelade huvudposition.

   Patienterna kommer att randomiseras till en huvudpositionsgrupp, antingen liggande huvudet bakåt (LHB) eller huvudet nedåt och framåt (HDF). Patienterna kommer att förbli i den tilldelade gruppen och administrera sin medicin i sin respektive huvudposition i 12 veckor. Som ovan kommer patienter inte att vara blinda för vilken position de har randomiserats. Huvudutredaren och ytterligare två seniora rhinologer kommer dock att vara blinda för vilken position patienten hade varit orienterad under hela behandlingsperioden (12 veckor). Bilder av varje sinuskavitet kommer att tas vid baslinjen och efter 12 veckor och utvärderas med hjälp av LKES- och PJES-poängsystemen. Totalpoäng och förändringar i poäng kommer att jämföras. Randomiseringssekvensen kommer inte att brytas förrän den slutliga analysen är klar.

   Genomförande av studier:

   Baslinje och intervention:

   Vuxna CRS-patienter som tidigare har fått FESS, som uppfyller inklusions-/exklusionskriterierna och ger samtycke kommer att randomiseras till antingen LHB- eller HDF-positionerna för att administrera en topikal budesonid-nasal kortikosteroidspray till sina sinushålor. Baslinjeegenskaper kommer att samlas in från patientdiagram som beskrivs ovan. Varje försöksperson i båda studiegrupperna kommer att få en steril 3 ml spruta fixerad med en mucosal Atomization Device (MAD) spets (Wolf-Tory Medical, Salt Lake City, UT). Denna anordning är fördelaktig eftersom den producerar en fin dimma, vilket ökar ytan för absorption i paranasala bihålor.4 Budesonid är en vältolererad, glukokortikoidsteroid som främst används för behandling av astma och nasal polypos.20 Vid SPSC är det standardpraxis att förskriva budesonid för att behandla postoperativ sinonasal inflammation med användning av MAD. Från diskussion med seniora rhinologer vid SPSC, instrueras patienter vanligtvis att administrera behandling två gånger om dagen i 6-12 veckor. Dosering och frekvens kan dock ändras för att passa individuella omständigheter.

   För syftet med denna prövning kommer patienterna att instrueras att ladda varje spruta med 2 cc av budesonidlösningen (1 mg i 2 cc saltlösning) för att fördelas till höger och vänster sida av näsan. En utsedd forskningsassistent kommer att samla in baslinjedata och beskriva och demonstrera den tilldelade studiepositionen i ett separat rum från huvudutredaren. För att säkerställa att positionering har kommunicerats korrekt kommer försökspersonerna sedan orientera sig i lämplig position med vägledning från forskarpersonal vid behov. Försökspersoner som randomiserats till LHB-positionen kommer att instrueras att ligga liggande på det kliniska bordet, med huvudet hängande över sängkanten så långt som möjligt utan obehag (Figur 1). Försökspersoner som randomiserats till HDF-positionen kommer att instrueras att knäböja, placera toppen av huvudet på marken och pannan nära knäna med näsborrarna vända uppåt (Figur 2). När försökspersonerna väl har placerats kommer de att föra in MAD-sprutan i en 45-graders vinkel i näsklaffen, rikta spetsen mot den laterala epicanthus i den ipsilaterala omloppsbanan och trycka ner sprutkolven helt. Ämnen förblir placerade i 60 sekunder. Vid denna tidpunkt kommer en utsedd forskarassistent att mäta vinkeln på försökspersonens huvud i förhållande till horisontalplanet med hjälp av en analog gradskiva. Eftersom alla försökspersoner kanske inte kan orientera sig i en enda standardiserad vinkel, kommer utredarna att notera den vinkel som är mest bekväm för att bestämma en rad möjliga orienteringar.

   Försökspersonerna kommer att instrueras att administrera budesonid 1 mg/2cc nebulisar dagligen i 6 veckor med MAD-sprutan, i den huvudposition som de randomiserades till vid baslinjebesöket. Efter denna tid kommer försökspersonerna att återvända till SPSC för endoskopisk undersökning av sinushålorna. Bilateral näsendoskopi kommer att utföras med ett 2,3 mm Karl Storz stel näsendoskop. Huvudutredaren som tar bilder av sinushålorna kommer att vara blind för vilken huvudpositionsgrupp försökspersonen randomiserades. Varje sinushålighet kommer att bedömas oberoende med bilder tagna och lagrade på en lösenordsskyddad, centralt placerad dator. När endoskopiska bilder har tagits för patienter som återvänder efter 12 veckors behandling, kommer tre oberoende seniora rhinologer att bedöma varje sinushåla enligt LKES- och PJES-kriterierna.18,19 Detta kommer att genomföras två gånger, med en veckas paus mellan bedömningarna. Svaren kommer att tabelleras på separata, lösenordsskyddade kalkylblad där varje rhinolog får en studiekod för att förhindra identifiering. En blind statistiker kommer att sammanfatta data och jämföra totalen och förändringen i endoskopiska poäng mellan behandlingsgrupperna. Sekundär analys kommer att slutföras för att bestämma graden av korrelation och känslighet mellan LKES- och PJES-svaren. Inter- och intrabedömartillförlitlighet kommer också att beräknas för att bestämma graden av överensstämmelse mellan poängsystemen.

   Datainsamling:

   Följande data kommer att samlas in vid det första klinikbesöket:

   - Baslinjeegenskaper kommer att samlas in inklusive ålder (år), kön (man eller kvinna), antal cigaretter per dag (antal), längd (centimeter), vikt (kilogram), handenhet (höger eller vänster), antal tidigare sinusoperationer (antal), preoperativ sjukdomsgrad (Lund-Mackay CT Score).

   Följande data kommer att samlas in vid 6 och 12 veckors uppföljningsbesök:

   • PJ Endoskopiska poäng
   • LK Endoskopiska poäng
   • SNOT-22 poäng
6. STATISTISK ANALYS:

Provstorleksbestämning:

Från vår senaste studie som utvärderade LHB- och HDF-positionerna i mänskliga kadaver, var incidensen av total spraydistribution 76 % och 41 % i LHB- och HDF-positionerna. Genom att införliva dessa fynd, utförde utredarna en beräkning av provstorleken med ett typ I-fel (alfa) på 5 %, typ II-fel (beta) på 20 % och en effektstorlek på 73 %. Effektstorleken beräknades med hjälp av incidensproportionerna från vårt centers tidigare försök med kadaverprover, vilket identifierades som kliniskt relevant och praktiskt möjligt. En beräkning med två proportioner användes för att jämföra den genomsnittliga fördelningen av alla anatomiska platser mellan huvudpositionsgrupperna. Beräkningen avslöjade en nödvändig urvalsstorlek på 30 patienter per grupp. Baserat på klinisk erfarenhet från huvudutredaren uppskattas det att 60 % av patienterna som behöver sinuskirurgi (n=400/år) kommer att vara berättigade till inskrivning (n=280/år). Står för 70 % av antalet berättigade försökspersoner (n=196/år), uppskattar utredarna att 16 patienter kan rekryteras varje månad. Justerat för en bortfallsfrekvens på 20 % kommer utredarna att öka vår totala urvalsstorlek (n=60) med 6 patienter. utredarna uppskattade att vår önskade urvalsstorlek justering för förlust till uppföljning (n = 66) kommer att uppnås inom 4 månader (Figur 3). Patienter kommer att rekryteras i samma förhållande till experiment- och kontrollgruppen (33 i varje arm).

Baslinjekarakteristikanalys:

Baslinjeegenskaper för de två grupperna kommer att rapporteras. Beskrivande statistik kommer att rapporteras inklusive medelvärde, median, standardavvikelse och intervall. Dessa kommer att rapporteras för ålder, längd, vikt, antal tidigare operationer och preoperativ sjukdomsgrad. Andelen män och kvinnor, höger- och vänsterhänta försökspersoner och frekvensen av blodproppar och sammanväxningar före ingreppet kommer också att beskrivas.

Analys av studieslut:

Subjektets sinuskaviteter kommer att bedömas med hjälp av LKES- och PJES-skalorna. Mätningar kommer att göras vid baslinjen och 5 veckor efter behandlingen. LKES bedömer varje sinus (etmoid, maxillär, sphenoid, frontal) för närvaron av polyper (0=frånvarande, 1=när endast i mitten av meatus, 2=bortom mitten meatus); förekomst av ödem, ärrbildning eller skorpbildning (var och en utvärderad som 0=frånvarande, 1=lindrig, 2=svår) och närvaro av flytningar (0=frånvarande, 1=klar och tunn, 2=tjock eller varig). En total, bilateral poäng beräknas för alla utvärderade bihålor. PJES är ett liknande poängsystem som utvärderar varje sinuskavitet individuellt för att ge en total bilateral poäng av totalt 80. Ytterligare poäng delas ut för närvaron av allergisk mucin eller purulent flytning. Två endoskopiska poäng kommer att registreras för varje försöksperson, med användning av båda skalorna för baslinje och 5 veckor efter behandling. Skillnaden i baslinje- och 5-veckorsresultat kommer att beräknas för varje försöksperson och summeras för att ge en genomsnittlig förändring för LHB- och HDF-grupperna. Resultatdata kommer att sammanfattas med medelvärde, median, standardavvikelse och interkvartilintervall. Students t-test kommer att användas för att testa om förändringarna i endoskopiska poäng är signifikant olika mellan behandlingsgrupperna. Pearsons (R) korrelation kommer att beräknas för att bestämma graden av linjär association mellan LKES- och PJES-resultaten. Från en tidigare studie som utvärderade sambandet mellan endoskopiska poängsystem har ett a priori beslut tagits att kategorisera R < 0,49 som en svag korrelation, 0,50 < R < 0,69 som en måttlig korrelation och R > 0,70 som en stark korrelation. Linjär korrelation kommer att beräknas i termer av absolut poäng och förändring i poäng mellan studietidpunkterna.

För att bestämma graden av klinisk överensstämmelse mellan de seniora rhinologer som utvärderar varje individ, kommer intra- och interbedömare kappa-poäng att beräknas. Det har fastställts a priori att poäng < 0 kommer att tilldelas ingen överensstämmelse, 0,01 - 0,20 dålig överensstämmelse, 0,21-0,40 liten överensstämmelse, 0,41-0,60 rättvist avtal, 0,61-0,80 bra överensstämmelse, 0,81-0,92 mycket bra överensstämmelse och 0,93-1,00 utmärkt avtal.