De optimale positie van het hoofd voor het distribueren van topische neusmedicatie met behulp van het mucosale vernevelingsapparaat (Head Position)

1. DOEL

   Het doel van deze studie is om te bepalen of de positie van het hoofd naar achteren of het hoofd naar beneden en naar voren voor het toedienen van plaatselijke geatomiseerde neusmedicatie resulteert in een grotere distributie en werkzaamheid van budesonide toegediend via het mucosale verstuivingsapparaat bij patiënten met chronische rhinosinusitis die eerder een sinusoperatie hebben ondergaan. .

2. HYPOTHESE

   De onderzoekers veronderstellen dat endoscopische sinonasale mucosale scores lager (verbeterd) zullen zijn bij patiënten die in de LHB-positie zijn georiënteerd dan in de HDF-positie tijdens het toedienen van medicatie na 12 weken behandeling.

3. RECHTVAARDIGING:

   Topische medicijnen toegediend door vernevelaars worden vaak gebruikt voor patiënten die lijden aan refractaire CRS. Vernevelaars zijn nuttig omdat ze medicatie vernevelen om het contact met het omringende slijmvlies te vergroten. Deze techniek is het meest geschikt voor wijdverspreide ontsteking van de reukspleet, zeefbeen, sphenoid en frontale sinussen waar verhoogde ontsteking de afvoerwegen kan belemmeren. Verstopte sinusostia kan de klaring van het slijmvlies verhinderen, de ciliaire functie aantasten en vervolgens bijdragen aan infectie. Topische medicatie, zoals therapie met steroïden, is een veilige en effectieve methode om ontstekingen plaatselijk te verminderen. Het succes van geatomiseerde nasale medicatie is afhankelijk van meerdere factoren, zoals zwaartekracht, obstructieve kenmerken van de sinonasale anatomie en interpretatie door de patiënt van de voorkeurstoedieningsmethode. Verschillende toedieningsmethoden voor plaatselijke nasale therapieën zijn eerder geëvalueerd om de optimale hoofdpositie voor toediening te bepalen. Een overzicht van de literatuur suggereert echter dat de optimale methode voor het toedienen van geatomiseerde neussteroïden aan de neusbijholten bij mensen nog moet worden bepaald. Er is eerder gesuggereerd dat voor een succesvolle distributie van intranasale steroïdesprays topische middelen nodig zijn om in contact te komen met en op het gewenste slijmvlies te blijven om herhaling van de ziekte te voorkomen. In een prospectieve single-cohortstudie werden gezonde proefpersonen gerekruteerd om de distributie en klaringssnelheid van met fluoresceïne gelabelde neusspray te evalueren die werd verspreid met behulp van een knijpfles, neusgel of neusspray. De onderzoekers ontdekten dat er geen significant verschil was in het opruimingspercentage tussen de bezorgmethoden.

   Deze proef levert het voorlopige bewijs ter ondersteuning van verder onderzoek naar de distributiesnelheid van intranasale toediening van steroïden bij CRS-patiënten. De bevindingen kunnen niet worden gegeneraliseerd naar een bredere CRS-populatie, aangezien de geïncludeerde patiënten gezond waren en geen voorgeschiedenis van CRS of sinuschirurgie hadden. Evenzo rapporteerden de onderzoekers niet de hoofdpositie die werd gebruikt om de behandeling toe te dienen. Daarom blijft er geen formele consensus over de optimale hoofdpositie voor CRS-patiënten die lijden aan terugkerende symptomen voor de distributie en klaringssnelheid van intranasale steroïde medicatie.

   Klinische ervaring in het St. Paul's Sinus Center (SPSC) heeft aanbevolen dat patiënten zich moeten oriënteren in de Liggende Hoofd Achterover (LHB) positie om oedemateus slijmvlies van het zeefbeendak en de uitsparing van de voorhoofdsholte effectief te behandelen. Deze instructies zijn gebaseerd op bewijsmateriaal dat is verzameld in een eerder kadaveronderzoek dat in ons centrum is voltooid (in druk). Ons team evalueerde het effect van de positie van het hoofd op de verspreiding van fluorescerende neusspray in de neusbijholten van kadaverspecimens. De onderzoekers gebruikten twee algemeen geïnstrueerde hoofdposities, de Liggende Hoofd Achterover (LHB) of Mygind positie en de Hoofd naar beneden en naar voren (HDF) of Moffat's positie. In deze proef oriënteerden de onderzoekers kadaverspecimens in beide onderzoeksposities en evalueerden ze de aanwezigheid van fluorescerende neusspray in elf klinisch relevante anatomische gebieden. de onderzoekers concludeerden dat de LHB-positie een significant hogere distributiefrequentie had (OR = 1,85, 95% BI: 3,0, 6,9, p<0,001) naar alle geëvalueerde gebieden dan de HDF-positie. Deze proef werd beperkt door een aantal factoren, waaronder een kleine steekproefomvang (n=20). Evenzo kunnen kadavermonsters niet worden gegeneraliseerd naar mensen, aangezien vochtig en trilharen slijmvlies en neuspoliepen niet worden weergegeven. Daarom blijft het controversieel wat de optimale positie van het hoofd is voor het aanbrengen van intranasale medicatie.

4. DOELSTELLINGEN:

   Hoofddoel

   Het primaire doel van deze klinische studie is het vergelijken van endoscopische sinonasale slijmvliesontsteking tussen patiënten die in de LHB- en HDF-positie zijn georiënteerd na 12 weken behandeling. De sinusholten van de proefpersoon zullen worden beoordeeld door een gevalideerd endoscopisch mucosaal stadiëringssysteem, eerst bij aanvang en vervolgens na 6 en 12 weken behandeling. Totaalscores zullen worden vergeleken tussen de behandelingsgroepen. De endoscopische stadiëringssystemen van Lund-Kennedy (LKES) en Philpott-Javer (PJES) zullen worden gebruikt om de ernst van sinonasale ziekte te kwantificeren. De hoofdonderzoeker voltooit alle endoscopische evaluaties en is blind voor de toewijzing van behandelingen.

   Secundaire doelstellingen:

   De secundaire doelstellingen van deze proef zullen zijn om LKES- en PJES-scores te vergelijken om de gevoeligheid voor verandering tijdens de behandelingsperiode en de mate van correlatie tussen totale scores en verandering in scores tussen de scoresystemen te vergelijken. Interbeoordelaarsbetrouwbaarheid en intrabeoordelaarsbetrouwbaarheid worden voor elk scoresysteem berekend en vergeleken. Het doel van deze secundaire uitkomst is om de PJES te valideren met de "gouden standaard" en de veelgebruikte LKES, in termen van algemene score en gevoeligheid voor behandeling.

5. ONDERZOEKSMETHODE:

   Studieontwerp:

   Parallelle, enkelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studie van proefpersonen die eerder waren gerandomiseerd naar LHB- of HDF-behandelingsarmen (uit deel 1) om endoscopische sinonasale mucosale scores na 12 weken behandeling te vergelijken.

   Patiënten die aan de inclusie- en exclusiecriteria voldoen, worden geworven voor het onderzoek in de kliniek. Nadat de studiepatiënten vrijwillig hebben ingestemd met deelname aan de studie, zal het verzamelen van gegevens beginnen.

   Randomisatie

   Behandelarm nr. 1: toedienen van plaatselijk met fluorescerend gemerkte neusspray in de LHB-positie.

   Behandelarm nr. 2: toedienen van plaatselijk met fluorescerend gemerkte neusspray in de HDF-positie.

   Volwassen patiënten die lijden aan refractaire CRS-symptomen na FESS zullen worden gerandomiseerd naar behandelingsarm #1 of #2 in gelijke verhoudingen. De reeks wordt door de computer gegenereerd door de proefstatisticus. De reeks wordt willekeurig gepermuteerd geordend om ervoor te zorgen dat de toewijzing verborgen blijft. De reeks wordt bijgehouden op een computer in het St. Paul's Sinus Center (SPSC) met strikte wachtwoorden die nodig zijn voor toegang. Niet-transparante verzegelde enveloppen met behandelopdrachten worden in een beveiligde omgeving bewaard en zijn alleen toegankelijk voor het onderzoekspersoneel van de SPSC. Wanneer studiepersoneel op de hoogte wordt gebracht van een potentiële kandidaat, worden in- en uitsluitingscriteria geëvalueerd. Wanneer toestemming is gegeven, wordt de volgende opeenvolgende envelop genomen en wordt de behandelgroep toegewezen. Nadat de behandeling is toegewezen, bewaart de patiënt de envelop om ervoor te zorgen dat de hoofdonderzoeker blind blijft voor de toewijzing van de behandeling.

   verblindend:

   Deel 1:

   Aangezien patiënten zich moeten oriënteren in de juiste onderzoeksposities, is blindering niet haalbaar voor proefpersonen. De hoofdonderzoeker en twee aanvullende senior rhinologen die endoscopische beelden beoordelen op de ernst van de slijmvliesaandoening, zullen echter blind zijn voor de toegewezen hoofdpositie van elke proefpersoon.

   Patiënten worden gerandomiseerd naar een groep met hoofdposities, hetzij de Liggende Head Back (LHB) of Head Down and Forward (HDF) positie. Patiënten blijven in de toegewezen groep en dienen hun medicatie gedurende 12 weken in hun respectieve hoofdpositie toe. Zoals hierboven, zullen patiënten niet blind zijn voor welke positie ze gerandomiseerd zijn. De hoofdonderzoeker en twee extra senior rhinologen zullen echter blind zijn voor de positie van de proefpersoon tijdens de behandelingsperiode (12 weken). Afbeeldingen van elke sinusholte worden bij aanvang en na 12 weken vastgelegd en geëvalueerd met behulp van de LKES- en PJES-scoresystemen. Totaalscores en verandering in scores worden vergeleken. De randomiseringsvolgorde wordt pas verbroken als de uiteindelijke analyse is voltooid.

   Gedrag van studie:

   Basislijn en interventie:

   Volwassen CRS-patiënten die eerder FESS hebben gekregen, die voldoen aan de opname-/uitsluitingscriteria en toestemming geven, zullen worden gerandomiseerd naar de LHB- of HDF-positie om een ​​topische nasale corticosteroïdspray met budesonide toe te dienen in hun sinusholten. Basislijnkarakteristieken zullen worden verzameld uit patiëntendossiers zoals hierboven beschreven. Elke proefpersoon in beide studiegroepen krijgt een steriele injectiespuit van 3 ml die is bevestigd met een Mucosal Atomization Device (MAD)-tip (Wolf-Tory Medical, Salt Lake City, UT). Dit apparaat is voordelig omdat het een fijne nevel produceert, waardoor het oppervlak voor absorptie in de neusbijholten wordt vergroot.4 Budesonide is een goed verdragen glucocorticoïde steroïde die voornamelijk wordt gebruikt voor de behandeling van astma en neuspoliepen.20 Bij SPSC is het standaardpraktijk om budesonide voor te schrijven voor de behandeling van postoperatieve sinonasale ontsteking met behulp van de MAD. Uit besprekingen met senior rhinologen bij SPSC wordt patiënten doorgaans geïnstrueerd om de behandeling gedurende 6-12 weken tweemaal daags toe te dienen. Dosering en frequentie kunnen echter worden aangepast aan individuele omstandigheden.

   Ten behoeve van dit onderzoek zullen patiënten worden geïnstrueerd om elke spuit te vullen met 2 cc van de budesonide-oplossing (1 mg in 2 cc zoutoplossing) om naar de rechter- en linkerkant van de neus te verdelen. Een aangewezen onderzoeksassistent verzamelt baselinegegevens en beschrijft en demonstreert de toegewezen studiepositie in een aparte ruimte van de hoofdonderzoeker. Om ervoor te zorgen dat de positionering correct is gecommuniceerd, oriënteren proefpersonen zich vervolgens in de juiste positie met begeleiding van onderzoekspersoneel indien nodig. Proefpersonen die gerandomiseerd zijn naar de LHB-positie zullen worden geïnstrueerd om op hun rug op de klinische tafel te gaan liggen, met hun hoofd zo ver mogelijk over de rand van het bed hangend zonder ongemak (figuur 1). Proefpersonen die gerandomiseerd zijn naar de HDF-positie zullen worden geïnstrueerd om neer te knielen, de bovenkant van hun hoofd op de grond te plaatsen en het voorhoofd dicht bij de knieën met de neusgaten naar boven gericht (Figuur 2). Eenmaal gepositioneerd, steken proefpersonen de MAD-spuit in een hoek van 45 graden in de neusklep, richten de punt naar de laterale epicanthus van de ipsilaterale baan en drukken de zuiger van de spuit volledig in. Onderwerpen blijven gedurende 60 seconden gepositioneerd. Op dit moment zal een aangewezen onderzoeksmedewerker de hoek van het hoofd van de proefpersoon meten ten opzichte van het horizontale vlak, met behulp van een analoge gradenboog. Aangezien niet alle proefpersonen zich in een enkele gestandaardiseerde hoek kunnen oriënteren, zullen de onderzoekers de meest comfortabele hoek noteren om een ​​reeks mogelijke oriëntaties te bepalen.

   Proefpersonen zullen worden geïnstrueerd om gedurende 6 weken dagelijks budesonide 1 mg/2 cc vernevelaars toe te dienen met behulp van de MAD-spuit, in de toegewezen hoofdpositie waarnaar ze bij het basisbezoek waren gerandomiseerd. Na deze tijd keren proefpersonen terug naar SPSC voor endoscopisch onderzoek van hun sinusholtes. Bilaterale nasale endoscopie zal worden uitgevoerd met behulp van een 2,3 mm Karl Storz rigide nasale endoscoop. De hoofdonderzoeker die beelden vastlegt van de sinusholten, zal blind zijn voor de hoofdpositiegroep van de proefpersoon. Elke sinusholte wordt onafhankelijk beoordeeld met beelden die worden vastgelegd en opgeslagen op een met een wachtwoord beveiligde, centraal geplaatste computer. Zodra er endoscopische beelden zijn gemaakt van patiënten die na 12 weken behandeling terugkeren, zullen drie onafhankelijke senior rhinologen elke sinusholte beoordelen volgens de LKES- en PJES-criteria.18,19 Dit wordt twee keer gedaan, met een pauze van 1 week tussen de beoordelingen. De antwoorden worden getabelleerd op afzonderlijke, met een wachtwoord beveiligde spreadsheets, waarbij elke Rhinoloog een onderzoekscode ontvangt om identificatie te voorkomen. Een blinde statisticus zal de gegevens samenvatten en het totaal en de verandering in endoscopische scores tussen de behandelingsgroepen vergelijken. Secundaire analyse zal worden voltooid om de mate van correlatie en gevoeligheid tussen de LKES- en PJES-responsen te bepalen. Inter- en intrabeoordelaarsbetrouwbaarheid zullen ook worden berekend om de mate van overeenstemming tussen de scoresystemen te bepalen.

   Gegevensverzameling:

   Bij het eerste bezoek aan de kliniek worden de volgende gegevens verzameld:

   - Baseline-kenmerken worden verzameld, waaronder leeftijd (jaren), geslacht (man of vrouw), aantal sigaretten per dag (telling), lengte (centimeter), gewicht (kilogram), handigheid (rechts of links), aantal eerdere sinusoperaties (aantal), preoperatieve ziekte-ernst (Lund-Mackay CT-score).

   De volgende gegevens worden verzameld bij de vervolgbezoeken na 6 en 12 weken:

   • PJ Endoscopische scores
   • LK Endoscopische scores
   • SNOT-22-scores
6. STATISTISCHE ANALYSE:

Bepaling van de steekproefomvang:

Uit ons recente onderzoek waarin de LHB- en HDF-posities in menselijke kadavers werden geëvalueerd, was de incidentie van totale spraydistributie 76% en 41% in de LHB- en HDF-posities. Op basis van deze bevindingen voerden de onderzoekers een steekproefomvangberekening uit met een Type I-fout (alfa) van 5%, Type II-fout (bèta) van 20% en een effectgrootte van 73%. De effectgrootte werd berekend met behulp van de incidentieverhoudingen van de eerdere proef van ons centrum in kadaverspecimens, die werd geïdentificeerd als klinisch relevant en praktisch haalbaar. Een berekening met twee proporties werd gebruikt om de gemiddelde verdeling van alle anatomische plaatsen tussen de hoofdpositiegroepen te vergelijken. De berekening onthulde een noodzakelijke steekproefomvang van 30 patiënten per groep. Op basis van de klinische ervaring van de hoofdonderzoeker wordt geschat dat 60% van de patiënten die sinuschirurgie nodig hebben (n=400/jaar) in aanmerking komt voor inschrijving (n=280/jaar). Rekening houdend met 70% inschrijving van in aanmerking komende proefpersonen (n=196/jaar), schatten de onderzoekers dat er elke maand 16 patiënten kunnen worden gerekruteerd. Gecorrigeerd voor een uitvalpercentage van 20%, zullen de onderzoekers onze totale steekproefomvang (n=60) met 6 patiënten vergroten. de onderzoekers schatten dat onze gewenste aanpassing van de steekproefomvang voor loss-to-follow-up (n = 66) binnen 4 maanden zal worden bereikt (figuur 3). Patiënten zullen worden geworven in een gelijke verhouding tot de experimentele en controlegroepen (33 in elke arm).

Analyse van basislijnkenmerken:

Basislijnkarakteristieken van de twee groepen zullen worden gerapporteerd. Er worden beschrijvende statistieken gerapporteerd, inclusief gemiddelde, mediaan, standaarddeviatie en bereik. Deze worden gerapporteerd voor leeftijd, lengte, gewicht, aantal eerdere operaties en preoperatieve ziekte-ernst. Het aandeel mannen en vrouwen, rechts- en linkshandige proefpersonen en de frequentie van bloedstolsels en verklevingen voorafgaand aan de ingreep zullen ook worden beschreven.

Einde van de studieanalyse:

De sinusholtes van de patiënt worden beoordeeld met behulp van de LKES- en PJES-schalen. Metingen worden gedaan bij baseline en 5 weken na de behandeling. De LKES beoordeelt elke sinus (ethmoid, maxillair, sphenoid, frontaal) op de aanwezigheid van poliepen (0=afwezig, 1=alleen aanwezig in middelste gehoorgang, 2=voorbij middelste gehoorgang); aanwezigheid van oedeem, littekens of korstvorming (elk beoordeeld als 0=afwezig, 1=mild, 2=ernstig) en aanwezigheid van afscheiding (0=afwezig, 1=helder en dun, 2=dik of etterend). Een totale, bilaterale score wordt berekend voor alle geëvalueerde sinussen. De PJES is een soortgelijk scoresysteem dat elke sinusholte afzonderlijk evalueert om een ​​totale bilaterale score op een totaal van 80 te verkrijgen. Extra punten worden toegekend voor de aanwezigheid van allergische mucine of etterende afscheiding. Voor elke proefpersoon worden twee endoscopische scores geregistreerd, waarbij beide schalen worden gebruikt voor basislijn en 5 weken na de behandeling. Het verschil in basislijn- en 5-weekresultaten wordt voor elke proefpersoon berekend en bij elkaar opgeteld om een ​​gemiddelde verandering voor de LHB- en HDF-groepen te verkrijgen. Uitkomstgegevens worden samengevat op basis van gemiddelde, mediaan, standaarddeviatie en interkwartielbereik. De Students t-test wordt gebruikt om te testen of de veranderingen in endoscopische scores significant verschillen tussen de behandelingsgroepen. Pearson's (R) correlatie zal worden berekend om de mate van lineaire associatie tussen de LKES- en PJES-resultaten te bepalen. Uit een eerdere studie waarin de associatie tussen endoscopische scoresystemen werd geëvalueerd, is a priori besloten om R < 0,49 te categoriseren als een zwakke correlatie, 0,50 < R < 0,69 als een matige correlatie en R > 0,70 als een sterke correlatie. Lineaire correlatie wordt berekend in termen van absolute score en verandering in score tussen de studietijdstippen.

Om de mate van klinische overeenstemming te bepalen tussen de senior rhinologen die elke proefpersoon evalueren, zullen intra- en interbeoordelaars kappa-scores worden berekend. A priori is bepaald dat scores < 0 worden toegekend geen overeenkomst, 0,01 - 0,20 slechte overeenkomst, 0,21-0,40 lichte overeenstemming, 0,41-0,60 redelijke overeenkomst, 0,61-0,80 goede overeenkomst, 0,81-0,92 zeer goede overeenkomst en 0.93-1.00 uitstekende overeenkomst.