A posição ideal da cabeça para distribuir medicação nasal tópica usando o dispositivo de atomização da mucosa (Head Position)

1. PROPÓSITO

   O objetivo deste estudo é determinar se a posição da cabeça deitada para trás ou cabeça para baixo e para a frente para administração de medicação nasal atomizada tópica resulta em maior distribuição e eficácia da budesonida administrada através do dispositivo de atomização da mucosa em pacientes com rinossinusite crônica submetidos a cirurgia sinusal anterior .

2. HIPÓTESE

   Os investigadores levantam a hipótese de que os escores endoscópicos da mucosa nasossinusal serão menores (melhorados) em pacientes orientados na posição LHB do que na posição HDF durante a aplicação de medicação após 12 semanas de tratamento.

3. JUSTIFICAÇÃO:

   Medicações tópicas administradas por nebulizadores são frequentemente utilizadas para pacientes que sofrem de RSC refratária. Os nebulizadores são úteis porque atomizam a medicação para aumentar o contato com a mucosa circundante. Esta técnica é mais útil para inflamação generalizada da fenda olfatória, etmóide, esfenóide e seios frontais, onde o aumento da inflamação pode obstruir as vias de drenagem. Óstios sinusais obstruídos podem impedir a limpeza da mucosa, prejudicar a função ciliar e subsequentemente contribuir para a infecção. A medicação tópica, como a terapia com esteróides, é um método seguro e eficaz para reduzir localmente a inflamação. O sucesso das medicações nasais atomizadas depende de vários fatores, como gravidade, características obstrutivas da anatomia nasossinusal e interpretação do paciente quanto ao método de administração preferido. Vários métodos de entrega para terapias nasais tópicas foram previamente avaliados para determinar a posição ideal da cabeça para administração. No entanto, uma revisão da literatura sugere que o método ideal de administração de esteróides nasais atomizados aos seios paranasais em seres humanos ainda não foi determinado. Foi sugerido anteriormente que a distribuição bem-sucedida de sprays intranasais de esteroides requer que os agentes tópicos entrem em contato e permaneçam na mucosa desejada para prevenir a recorrência da doença. Em um estudo prospectivo de coorte única, indivíduos saudáveis ​​foram recrutados para avaliar a distribuição e a taxa de depuração do spray nasal marcado com fluoresceína distribuído usando um frasco squeeze, gel nasal ou dispositivo de spray nasal. Os investigadores descobriram que não houve diferença significativa na taxa de depuração entre os métodos de administração.

   Este estudo fornece a evidência preliminar para apoiar uma investigação mais aprofundada sobre a taxa de distribuição da administração intranasal de esteroides em pacientes com SRC. Os achados não podem ser generalizados para uma população mais ampla de SRC, pois os pacientes incluídos eram saudáveis, sem histórico de SRC ou cirurgia sinusal. Da mesma forma, os investigadores não relataram a posição da cabeça utilizada para administrar o tratamento. Portanto, ainda não há consenso formal para a posição ideal da cabeça para pacientes com SRC que sofrem de sintomas recorrentes para a distribuição e taxa de depuração da medicação esteróide intranasal.

   A experiência clínica do St. Paul's Sinus Center (SPSC) recomenda que os pacientes se orientem na posição Deitada de Cabeça para Trás (LHB) para tratar eficazmente a mucosa edematosa do teto etmoidal e recesso do seio frontal. Estas instruções são baseadas em evidências coletadas em um estudo cadavérico anterior concluído em nosso centro (no prelo). Nossa equipe avaliou o efeito da posição da cabeça na distribuição do spray nasal fluorescente nos seios paranasais de espécimes de cadáveres. Os investigadores utilizaram duas posições de cabeça comumente instruídas, a cabeça deitada para trás (LHB) ou posição Mygind e a cabeça para baixo e para frente (HDF) ou posição de Moffat. Neste estudo, os investigadores orientaram espécimes de cadáveres em qualquer posição de estudo e avaliaram a presença de spray nasal fluorescente em onze áreas anatômicas clinicamente relevantes. os investigadores concluíram que a posição CLB teve frequência de distribuição significativamente maior (OR = 1,85, IC 95%: 3,0, 6,9, p< 0,001) para todas as áreas avaliadas do que a posição HDF. Este estudo foi limitado por uma série de fatores, que incluem um pequeno tamanho de amostra (n=20). Da mesma forma, espécimes cadavéricos não podem ser generalizados para humanos, pois a mucosa úmida e ciliada e os pólipos nasais não estão representados. Portanto, permanece controversa a posição ideal da cabeça para a deposição de medicação intranasal.

4. OBJETIVOS:

   Objetivo primário

   O objetivo primário deste ensaio clínico é comparar a inflamação da mucosa nasossinusal endoscópica entre pacientes orientados na posição LHB e HDF após 12 semanas de tratamento. As cavidades nasais em questão serão avaliadas por um sistema de estadiamento endoscópico da mucosa validado primeiro na linha de base, depois em 6 e 12 semanas de tratamento. Os escores totais serão comparados entre os grupos de tratamento. Os sistemas de estadiamento endoscópico Lund-Kennedy (LKES) e Philpott-Javer (PJES) serão utilizados para quantificar a gravidade da doença nasossinusal. O Investigador Principal completará todas as avaliações endoscópicas e será cego quanto à alocação do tratamento.

   Objetivos Secundários:

   Os objetivos secundários deste estudo serão comparar os escores LKES e PJES para comparar a sensibilidade à mudança durante o período de tratamento e o grau de correlação entre os escores totais e a mudança nos escores entre os sistemas de pontuação. A confiabilidade entre avaliadores e intraavaliadores será calculada e comparada para cada sistema de pontuação. O objetivo deste resultado secundário é validar o PJES com o "padrão ouro" e LKES amplamente utilizado, em termos de pontuação geral e sensibilidade ao tratamento.

5. MÉTODO DE PESQUISA:

   Design de estudo:

   Ensaio controlado randomizado, duplo-cego, paralelo de indivíduos previamente randomizados para os braços de tratamento LHB ou HDF (da Parte 1) para comparar os escores endoscópicos da mucosa nasossinusal após 12 semanas de tratamento.

   Os pacientes que atenderem aos critérios de inclusão e exclusão serão recrutados para o estudo na clínica. Depois que os pacientes do estudo consentirem voluntariamente em participar do estudo, a coleta de dados começará.

   Randomization

   Braço de tratamento nº 1: Administração de spray nasal tópico marcado com fluorescente na posição LHB.

   Braço de tratamento nº 2: Administração de spray nasal tópico marcado com fluorescente na posição HDF.

   Pacientes adultos que sofrem de sintomas refratários de SRC pós-FESS serão randomizados para o Grupo de tratamento nº 1 ou nº 2 em proporção igual. A sequência será gerada por computador pelo estatístico do ensaio. A sequência será ordenada em blocos aleatórios permutados para garantir que a alocação permaneça oculta. A sequência será mantida em um computador localizado no São Paulo Sinus Center (SPSC) com senhas rígidas necessárias para acesso. Envelopes lacrados não transparentes com atribuições de tratamento serão mantidos em um ambiente seguro e acessíveis apenas ao pessoal do estudo no SPSC. Quando a equipe do estudo é notificada sobre um potencial candidato, os critérios de inclusão e exclusão serão avaliados. Quando o consentimento for fornecido, o próximo envelope consecutivo será levado e o grupo de tratamento atribuído. Após a atribuição do tratamento, o paciente preservará o envelope para garantir que o investigador principal permaneça cego quanto à alocação do tratamento.

   Cegueira:

   Parte 1:

   Como será necessário que os pacientes se orientem nas posições de estudo apropriadas, o cegamento não será viável para os participantes. No entanto, o investigador principal e dois rinologistas seniores adicionais avaliando imagens endoscópicas para a gravidade da doença da mucosa serão cegos para a posição alocada da cabeça de cada indivíduo.

   Os pacientes serão randomizados para um grupo de posição da cabeça, seja a posição da cabeça para trás (LHB) ou da cabeça para baixo e para a frente (HDF). Os pacientes permanecerão no grupo alocado e administrarão seus medicamentos em suas respectivas posições de cabeça por 12 semanas. Como acima, os pacientes não serão cegos para a posição em que foram randomizados. No entanto, o investigador principal e dois rinologistas seniores adicionais não saberão qual posição o paciente foi orientado durante o período de tratamento (12 semanas). Imagens de cada cavidade sinusal serão capturadas no início e após 12 semanas e avaliadas usando os sistemas de pontuação LKES e PJES. As pontuações totais e as mudanças nas pontuações serão comparadas. A sequência de randomização não será interrompida até que a análise final seja concluída.

   Condução do Estudo:

   Linha de base e intervenção:

   Pacientes adultos com SRC que receberam FESS anteriormente, que atendem aos critérios de inclusão/exclusão e fornecem consentimento, serão randomizados para as posições LHB ou HDF para administrar um spray de corticosteroide tópico nasal de budesonida em suas cavidades nasais. As características basais serão coletadas dos prontuários dos pacientes, conforme descrito acima. Cada indivíduo em ambos os grupos de estudo receberá uma seringa estéril de 3 ml fixada com uma ponta de dispositivo de atomização de mucosa (MAD) (Wolf-Tory Medical, Salt Lake City, UT). Este dispositivo é vantajoso porque produz uma névoa fina, aumentando a área de superfície para absorção dentro dos seios paranasais.4 A budesonida é um esteroide glicocorticóide bem tolerado que é usado principalmente para tratamento de asma e polipose nasal.20 No SPSC, é prática padrão prescrever budesonida para tratar a inflamação nasossinusal pós-operatória utilizando o MAD. A partir da discussão com rinologistas seniores do SPSC, os pacientes são normalmente instruídos a administrar o tratamento duas vezes ao dia durante 6 a 12 semanas. No entanto, a dosagem e a frequência podem ser modificadas para atender às circunstâncias individuais.

   Para o propósito deste ensaio, os pacientes serão instruídos a carregar cada seringa com 2cc da solução de budesonida (1mg em 2cc de solução salina) a ser distribuída nos lados direito e esquerdo do nariz. Um assistente de pesquisa designado coletará dados de linha de base e descreverá e demonstrará a posição de estudo alocada em uma sala separada do pesquisador principal. Para garantir que o posicionamento foi comunicado corretamente, os participantes se orientarão na posição apropriada com orientação da equipe de pesquisa, se necessário. Os indivíduos randomizados para a posição CLB serão instruídos a deitar em decúbito dorsal na mesa clínica, com a cabeça pendurada na borda da cama o máximo possível sem desconforto (Figura 1). Os indivíduos randomizados para a posição HDF serão instruídos a se ajoelhar, colocando o topo da cabeça no chão e a testa próxima aos joelhos com as narinas voltadas para cima (Figura 2). Uma vez posicionados, os sujeitos irão inserir a seringa MAD em um ângulo de 45 graus na válvula nasal, direcionar a ponta para o epicanto lateral da órbita ipsilateral e pressionar o êmbolo da seringa completamente. Os assuntos permanecerão posicionados por 60 segundos. Neste momento, um associado de pesquisa designado medirá o ângulo da cabeça do sujeito em relação ao plano horizontal, usando um transferidor analógico. Como todos os sujeitos podem não ser capazes de se orientar em um único ângulo padronizado, os investigadores observarão o ângulo mais confortável para determinar uma variedade de orientações possíveis.

   Os indivíduos serão instruídos a administrar nebulosas de budesonida 1mg/2cc diariamente por 6 semanas usando a seringa MAD, na posição da cabeça alocada para a qual foram randomizados na visita inicial. Após esse período, os indivíduos retornarão ao SPSC para exame endoscópico de suas cavidades nasais. A endoscopia nasal bilateral será realizada com endoscópio nasal rígido Karl Storz de 2,3 mm. O investigador principal capturando imagens das cavidades sinusais não saberá qual grupo de posição da cabeça o sujeito foi randomizado. Cada cavidade sinusal será avaliada independentemente com imagens capturadas e armazenadas em um computador localizado centralmente, protegido por senha. Depois que as imagens endoscópicas são capturadas para os pacientes que retornam após 12 semanas de tratamento, três rinologistas seniores independentes pontuam cada cavidade sinusal de acordo com os critérios LKES e PJES.18,19 Isso será concluído duas vezes, com um intervalo de 1 semana entre as avaliações. As respostas serão tabuladas em planilhas separadas e protegidas por senha, com cada rinologista recebendo um código de estudo para evitar a identificação. Um estatístico cego irá resumir os dados e comparar o total e a mudança nas pontuações endoscópicas entre os grupos de tratamento. A análise secundária será concluída para determinar a extensão da correlação e sensibilidade entre as respostas LKES e PJES. A confiabilidade inter e intraavaliador também será computada para determinar a extensão da concordância entre os sistemas de pontuação.

   Coleção de dados:

   Os seguintes dados serão coletados na visita clínica inicial:

   - As características da linha de base serão coletadas, incluindo idade (anos), sexo (masculino ou feminino), número de cigarros por dia (contagem), altura (centímetros), peso (quilogramas), lateralidade (direita ou esquerda), número de cirurgias sinusais anteriores (contagem), gravidade da doença pré-operatória (Lund-Mackay CT Score).

   Os seguintes dados serão coletados nas visitas de acompanhamento de 6 e 12 semanas:

   • Pontuações endoscópicas PJ
   • Pontuações endoscópicas LK
   • pontuações SNOT-22
6. ANÁLISE ESTATÍSTICA:

Determinação do tamanho da amostra:

De nosso recente estudo avaliando as posições LHB e HDF em cadáveres humanos, a incidência de distribuição total da pulverização foi de 76% e 41% nas posições LHB e HDF. Incorporando esses achados, os investigadores realizaram um cálculo de tamanho de amostra usando um erro Tipo I (alfa) de 5%, erro Tipo II (beta) de 20% e um tamanho de efeito de 73%. O tamanho do efeito foi calculado usando as proporções de incidência do estudo anterior de nosso centro em espécimes de cadáveres, que foi identificado como clinicamente relevante e viável na prática. Um cálculo de duas proporções foi usado para comparar a distribuição média de todos os locais anatômicos entre os grupos de posição da cabeça. O cálculo revelou um tamanho amostral necessário de 30 pacientes por grupo. Com base na experiência clínica do investigador principal, estima-se que 60% dos pacientes que necessitam de cirurgia sinusal (n=400/ano) serão elegíveis para inclusão (n=280/ano). Contabilizando 70% de inscrição de indivíduos elegíveis (n=196/ano), os investigadores estimam que 16 pacientes podem ser recrutados a cada mês. Ajustando para uma taxa de desistência de 20%, os investigadores aumentarão o tamanho total da amostra (n = 60) em 6 pacientes. os investigadores estimaram que nosso ajuste de tamanho de amostra desejado para perda de acompanhamento (n = 66) será alcançado em 4 meses (Figura 3). Os pacientes serão recrutados em proporção igual aos grupos experimental e controle (33 em cada braço).

Análise de características de linha de base:

As características basais dos dois grupos serão relatadas. Estatísticas descritivas serão relatadas incluindo média, mediana, desvio padrão e intervalo. Estes serão relatados para idade, altura, peso, número de cirurgias anteriores e gravidade da doença pré-operatória. A proporção de homens e mulheres, destros e canhotos e a frequência de coágulos sanguíneos e aderências presentes antes da intervenção também serão descritas.

Análise de fim de estudo:

As cavidades nasais em questão serão avaliadas usando as escalas LKES e PJES. As medições serão feitas no início e 5 semanas após o tratamento. O LKES avalia cada seio (etmóide, maxilar, esfenóide, frontal) quanto à presença de pólipos (0=ausente, 1=presente apenas no meato médio, 2=além do meato médio); presença de edema, cicatrizes ou crostas (cada uma avaliada como 0=ausente, 1=leve, 2=grave) e presença de secreção (0=ausente, 1=clara e fina, 2=grossa ou purulenta). Uma pontuação total bilateral é calculada para todos os seios avaliados. O PJES é um sistema de pontuação semelhante que avalia cada cavidade sinusal individualmente para produzir uma pontuação bilateral total de um total de 80. Pontos adicionais são concedidos pela presença de mucina alérgica ou secreção purulenta. Duas pontuações endoscópicas serão registradas para cada indivíduo, usando ambas as escalas para a linha de base e 5 semanas após o tratamento. A diferença nos resultados da linha de base e de 5 semanas será calculada para cada indivíduo e somada para produzir uma alteração média para os grupos LHB e HDF. Os dados do resultado serão resumidos por média, mediana, desvio padrão e intervalo interquartílico. O teste t de Student será usado para testar se as alterações nas pontuações endoscópicas são significativamente diferentes entre os grupos de tratamento. A correlação de Pearson (R) será calculada para determinar a extensão da associação linear entre os resultados LKES e PJES. A partir de um estudo anterior avaliando a associação entre sistemas de pontuação endoscópica, uma decisão a priori foi feita para categorizar R < 0,49 como uma correlação fraca, 0,50 < R < 0,69 como uma correlação moderada e R > 0,70 como uma correlação forte. A correlação linear será calculada em termos de pontuação absoluta e mudança na pontuação entre os pontos de tempo do estudo.

Para determinar a extensão da concordância clínica entre os rinologistas seniores avaliando cada indivíduo, os escores kappa intra e interexaminadores serão calculados. Foi determinado a priori que pontuações < 0 serão atribuídas sem acordo, 0,01 - 0,20 acordo ruim, 0,21-0,40 ligeira concordância, 0,41-0,60 acordo justo, 0,61-0,80 boa concordância, 0,81-0,92 concordância muito boa e 0,93-1,00 excelente acordo.