La posizione ottimale della testa per la distribuzione di farmaci nasali topici utilizzando il dispositivo di nebulizzazione della mucosa (Head Position)

1. SCOPO

   Lo scopo di questo studio è determinare se la posizione della testa sdraiata all'indietro o a testa in giù e in avanti per la somministrazione di farmaci nasali atomizzati topici si traduca in una maggiore distribuzione ed efficacia della budesonide somministrata tramite il dispositivo di nebulizzazione della mucosa in pazienti con rinosinusite cronica che hanno subito un precedente intervento chirurgico ai seni paranasali .

2. IPOTESI

   I ricercatori ipotizzano che i punteggi della mucosa sinonasale endoscopica saranno inferiori (migliorati) nei pazienti orientati nella posizione LHB rispetto alla posizione HDF durante l'applicazione del farmaco dopo 12 settimane di trattamento.

3. GIUSTIFICAZIONE:

   I farmaci topici somministrati da nebulizzatori sono frequentemente utilizzati per i pazienti affetti da CRS refrattario. I nebulizzatori sono utili in quanto atomizzano i farmaci per aumentare il contatto con la mucosa circostante. Questa tecnica è particolarmente utile per l'infiammazione diffusa della fessura olfattiva, dell'etmoide, dello sfenoide e dei seni frontali, dove una maggiore infiammazione può ostruire le vie di drenaggio. L'ostio del seno ostruito può impedire la clearance della mucosa, compromettere la funzione ciliare e successivamente contribuire all'infezione. I farmaci topici, come la terapia steroidea, sono un metodo sicuro ed efficace per ridurre localmente l'infiammazione. Il successo dei farmaci nasali nebulizzati dipende da molteplici fattori come la gravità, le caratteristiche ostruttive dell'anatomia sinonasale e l'interpretazione del paziente del metodo di somministrazione preferito. Diversi metodi di somministrazione per terapie nasali topiche sono stati precedentemente valutati per determinare la posizione ottimale della testa per la somministrazione. Tuttavia, una revisione della letteratura suggerisce che il metodo ottimale di somministrazione di steroidi nasali atomizzati ai seni paranasali nei soggetti umani deve ancora essere determinato. È stato precedentemente suggerito che la distribuzione efficace di spray steroidei intranasali richieda agenti topici per entrare in contatto e rimanere sulla mucosa desiderata per prevenire il ripetersi della malattia. In uno studio prospettico a coorte singola, sono stati reclutati soggetti sani per valutare la distribuzione e il tasso di clearance dello spray nasale marcato con fluoresceina distribuito utilizzando un flacone da spremere, un gel nasale o un dispositivo spray nasale. Gli investigatori hanno scoperto che non vi era alcuna differenza significativa nel tasso di eliminazione tra i metodi di consegna.

   Questo studio fornisce le prove preliminari per supportare ulteriori indagini sul tasso di distribuzione dalla somministrazione intranasale di steroidi nei pazienti con CRS. I risultati non possono essere generalizzati a una popolazione CRS più ampia, poiché i pazienti arruolati erano sani senza storia di CRS o chirurgia sinusale. Allo stesso modo, i ricercatori non hanno riportato la posizione della testa utilizzata per somministrare il trattamento. Pertanto, non rimane alcun consenso formale per la posizione ottimale della testa per i pazienti con CRS che soffrono di sintomi ricorrenti per la distribuzione e il tasso di clearance del farmaco steroideo intranasale.

   L'esperienza clinica presso il St. Paul's Sinus Center (SPSC) ha raccomandato che i pazienti dovrebbero orientarsi nella posizione Lying Head Back (LHB) per trattare efficacemente la mucosa edematosa del tetto etmoidale e del recesso del seno frontale. Queste istruzioni si basano su prove raccolte in un precedente processo cadaverico completato presso il nostro centro (in corso di stampa). Il nostro team ha valutato l'effetto della posizione della testa sulla distribuzione dello spray nasale fluorescente all'interno dei seni paranasali dei campioni di cadavere. Gli investigatori hanno utilizzato due posizioni della testa comunemente istruite, la posizione Lying Head Back (LHB) o Mygind e la posizione Head Down and Forward (HDF) o Moffat. In questo studio i ricercatori hanno orientato i campioni di cadavere in entrambe le posizioni dello studio e hanno valutato la presenza di spray nasale fluorescente in undici aree anatomiche clinicamente rilevanti. i ricercatori hanno concluso che la posizione LHB aveva una frequenza di distribuzione significativamente maggiore (OR = 1,85, IC 95%: 3,0, 6,9, p<0,001) in tutte le aree valutate rispetto alla posizione HDF. Questo studio è stato limitato da una serie di fattori, tra cui una piccola dimensione del campione (n=20). Allo stesso modo, i campioni cadaverici non possono essere generalizzati all'uomo, poiché la mucosa umida e ciliata e i polipi nasali non sono rappresentati. Pertanto, rimane controversa la posizione ottimale della testa per la deposizione del farmaco intranasale.

4. OBIETTIVI:

   Obiettivo primario

   L'obiettivo principale di questo studio clinico è confrontare l'infiammazione della mucosa sinonasale endoscopica tra pazienti orientati nella posizione LHB e HDF dopo 12 settimane di trattamento. Le cavità sinusali del soggetto saranno valutate da un sistema di stadiazione della mucosa endoscopica convalidato prima al basale, poi a 6 e 12 settimane di trattamento. I punteggi totali saranno confrontati tra i gruppi di trattamento. I sistemi di stadiazione endoscopica Lund-Kennedy (LKES) e Philpott-Javer (PJES) saranno utilizzati per quantificare la gravità della malattia sinusale. Il Principal Investigator completerà tutte le valutazioni endoscopiche e sarà cieco all'assegnazione del trattamento.

   Obiettivi secondari:

   Gli obiettivi secondari di questo studio saranno confrontare i punteggi LKES e PJES per confrontare la sensibilità al cambiamento durante il periodo di trattamento e il grado di correlazione tra i punteggi totali e la variazione dei punteggi tra i sistemi di punteggio. L'affidabilità inter-valutatore e intra-valutatore sarà calcolata e confrontata per ciascun sistema di punteggio. Lo scopo di questo risultato secondario è convalidare il PJES con il "gold standard" e LKES ampiamente utilizzato, in termini di punteggio complessivo e sensibilità al trattamento.

5. METODO DI RICERCA:

   Disegno dello studio:

   Studio parallelo, in singolo cieco, randomizzato e controllato di soggetti precedentemente randomizzati ai bracci di trattamento con LHB o HDF (dalla Parte 1) per confrontare i punteggi della mucosa sinonasale endoscopica dopo 12 settimane di trattamento.

   I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione saranno reclutati per lo studio presso la clinica. Dopo che i pazienti dello studio acconsentiranno volontariamente a partecipare allo studio, inizierà la raccolta dei dati.

   Randomizzazione

   Braccio di trattamento n. 1: somministrazione di spray nasale topico marcato con fluorescenza nella posizione LHB.

   Braccio di trattamento n. 2: somministrazione di spray nasale topico marcato con fluorescenza nella posizione HDF.

   I pazienti adulti affetti da sintomi di CRS refrattari post-FESS saranno randomizzati al braccio di trattamento n. 1 o n. 2 in egual rapporto. La sequenza sarà generata al computer dallo statistico di prova. La sequenza sarà ordinata in blocchi permutati casualmente per garantire che l'allocazione rimanga nascosta. La sequenza verrà mantenuta in un computer situato nel St. Paul's Sinus Center (SPSC) con password rigorose necessarie per l'accesso. Le buste sigillate non trasparenti con gli incarichi di trattamento saranno conservate in un ambiente sicuro e accessibili solo al personale dello studio presso l'SPSC. Quando il personale dello studio viene informato di un potenziale candidato, verranno valutati i criteri di inclusione ed esclusione. Una volta fornito il consenso, verrà prelevata la successiva busta consecutiva e assegnato il gruppo di trattamento. Dopo l'assegnazione del trattamento, il paziente conserverà la busta per garantire che il Principal Investigator rimanga all'oscuro dell'assegnazione del trattamento.

   Accecamento:

   Parte 1:

   Poiché ai pazienti sarà richiesto di orientarsi nelle posizioni di studio appropriate, l'accecamento non sarà fattibile per i soggetti. Tuttavia, il ricercatore principale e altri due rinologi senior che valutano le immagini endoscopiche per la gravità della malattia della mucosa saranno accecati dalla posizione della testa assegnata a ciascun soggetto.

   I pazienti verranno randomizzati in un gruppo di posizioni della testa, la posizione sdraiata con la testa all'indietro (LHB) o la posizione a testa in giù e in avanti (HDF). I pazienti rimarranno nel gruppo assegnato e somministreranno i loro farmaci nella rispettiva posizione della testa per 12 settimane. Come sopra, i pazienti non saranno ciechi rispetto alla posizione in cui sono stati randomizzati. Tuttavia, il ricercatore principale e altri due rinologi senior saranno ciechi su quale posizione il soggetto era stato orientato durante il periodo di trattamento (12 settimane). Le immagini di ciascuna cavità sinusale verranno acquisite al basale e dopo 12 settimane e valutate utilizzando i sistemi di punteggio LKES e PJES. Verranno confrontati i punteggi totali e la variazione dei punteggi. La sequenza di randomizzazione non verrà interrotta fino al completamento dell'analisi finale.

   Svolgimento dello studio:

   Linea di base e intervento:

   I pazienti adulti con CRS che hanno precedentemente ricevuto FESS, che soddisfano i criteri di inclusione / esclusione e forniscono il consenso saranno randomizzati alle posizioni LHB o HDF per somministrare uno spray nasale topico di corticosteroidi budesonide nelle loro cavità sinusali. Le caratteristiche di base saranno raccolte dalle cartelle dei pazienti come descritto sopra. Ogni soggetto in entrambi i gruppi di studio riceverà una siringa sterile da 3 ml fissata con una punta del dispositivo di atomizzazione della mucosa (MAD) (Wolf-Tory Medical, Salt Lake City, UT). Questo dispositivo è vantaggioso in quanto produce una nebbia sottile, aumentando la superficie di assorbimento all'interno dei seni paranasali.4 La budesonide è uno steroide glucocorticoide ben tollerato, utilizzato principalmente per il trattamento dell'asma e della poliposi nasale.20 Al SPSC, è pratica standard prescrivere budesonide per trattare l'infiammazione sinonasale postoperatoria utilizzando il MAD. Dalla discussione con i rinologi senior presso SPSC, i pazienti vengono generalmente istruiti a somministrare il trattamento due volte al giorno per 6-12 settimane. Tuttavia, il dosaggio e la frequenza possono essere modificati per adattarsi alle circostanze individuali.

   Ai fini di questo studio, i pazienti verranno istruiti a caricare ciascuna siringa con 2 cc della soluzione di budesonide (1 mg in 2 cc di soluzione salina) da distribuire ai lati destro e sinistro del naso. Un assistente di ricerca designato raccoglierà i dati di riferimento e descriverà e dimostrerà la posizione di studio assegnata in una stanza separata dal ricercatore principale. Per garantire che il posizionamento sia stato comunicato correttamente, i soggetti si orienteranno quindi nella posizione appropriata con la guida del personale di ricerca, se necessario. I soggetti randomizzati alla posizione LHB verranno istruiti a sdraiarsi supini sul tavolo clinico, con la testa sospesa oltre il bordo del letto il più possibile senza disagio (Figura 1). I soggetti randomizzati alla posizione HDF verranno istruiti a inginocchiarsi, posizionando la parte superiore della testa a terra e la fronte vicino alle ginocchia con le narici rivolte verso l'alto (Figura 2). Una volta posizionati, i soggetti inseriranno la siringa MAD con un angolo di 45 gradi nella valvola nasale, dirigeranno la punta verso l'epicanto laterale dell'orbita omolaterale e premeranno completamente lo stantuffo della siringa. I soggetti rimarranno posizionati per 60 secondi. In questo momento un ricercatore associato designato misurerà l'angolo della testa del soggetto rispetto al piano orizzontale, utilizzando un goniometro analogico. Poiché tutti i soggetti potrebbero non essere in grado di orientarsi in un unico angolo standardizzato, gli investigatori noteranno l'angolo più comodo per determinare una gamma di possibili orientamenti.

   I soggetti verranno istruiti a somministrare budesonide 1mg/2cc nebulose al giorno per 6 settimane utilizzando la siringa MAD, nella posizione della testa assegnata alla quale sono stati randomizzati alla visita di base. Trascorso questo tempo, i soggetti torneranno a SPSC per l'esame endoscopico delle loro cavità sinusali. L'endoscopia nasale bilaterale verrà eseguita utilizzando un endoscopio nasale rigido Karl Storz da 2,3 mm. Il Principal Investigator che cattura le immagini delle cavità del seno sarà cieco a quale gruppo di posizione della testa il soggetto è stato randomizzato. Ogni cavità del seno verrà valutata in modo indipendente con immagini acquisite e archiviate su un computer situato in posizione centrale protetto da password. Una volta acquisite le immagini endoscopiche per i pazienti che ritornano dopo 12 settimane di trattamento, tre rinologi senior indipendenti valuteranno ciascuna cavità del seno secondo i criteri LKES e PJES.18,19 Questo sarà completato due volte, con una pausa di 1 settimana tra le valutazioni. Le risposte saranno tabulate su fogli di calcolo separati e protetti da password con ogni rinologo che riceverà un codice di studio per impedire l'identificazione. Uno statistico cieco riassumerà i dati e confronterà il totale e la variazione dei punteggi endoscopici tra i gruppi di trattamento. L'analisi secondaria sarà completata per determinare l'entità della correlazione e della sensibilità tra le risposte LKES e PJES. Verrà calcolata anche l'affidabilità inter e intra-rater per determinare il grado di accordo tra i sistemi di punteggio.

   Raccolta dati:

   Durante la visita clinica iniziale verranno raccolti i seguenti dati:

   - Verranno raccolte le caratteristiche di base tra cui età (anni), sesso (maschio o femmina), numero di sigarette al giorno (conteggio), altezza (centimetri), peso (chilogrammi), manualità (destra o sinistra), numero di precedenti interventi chirurgici ai seni paranasali (conta), gravità della malattia preoperatoria (Lund-Mackay CT Score).

   Durante le visite di follow-up a 6 e 12 settimane verranno raccolti i seguenti dati:

   • Punteggi endoscopici PJ
   • Punteggi endoscopici LK
   • Punteggi SNOT-22
6. ANALISI STATISTICA:

Determinazione della dimensione del campione:

Dal nostro recente studio che ha valutato le posizioni LHB e HDF nei cadaveri umani, l'incidenza della distribuzione totale dello spray è stata del 76% e del 41% nelle posizioni LHB e HDF. Incorporando questi risultati, i ricercatori hanno eseguito un calcolo della dimensione del campione utilizzando un errore di tipo I (alfa) del 5%, un errore di tipo II (beta) del 20% e una dimensione dell'effetto del 73%. La dimensione dell'effetto è stata calcolata utilizzando le proporzioni di incidenza del precedente studio del nostro centro su campioni di cadaveri, che è stato identificato come clinicamente rilevante e praticamente realizzabile. È stato utilizzato un calcolo a due proporzioni per confrontare la distribuzione media di tutti i siti anatomici tra i gruppi di posizione della testa. Il calcolo ha rivelato una dimensione del campione necessaria di 30 pazienti per gruppo. Sulla base dell'esperienza clinica del Principal Investigator, si stima che il 60% dei pazienti che necessitano di chirurgia sinusale (n=400/anno) sarà eleggibile per l'arruolamento (n=280/anno). Rappresentando il 70% di arruolamento di soggetti ammissibili (n=196/anno), i ricercatori stimano che ogni mese possano essere reclutati 16 pazienti. Adeguandosi a un tasso di abbandono del 20%, i ricercatori aumenteranno la nostra dimensione totale del campione (n = 60) di 6 pazienti. i ricercatori hanno stimato che la nostra dimensione del campione desiderata aggiustando per la perdita al follow-up (n = 66) sarà raggiunta in 4 mesi (Figura 3). I pazienti saranno reclutati in eguale proporzione rispetto ai gruppi sperimentali e di controllo (33 in ciascun braccio).

Analisi delle caratteristiche di base:

Verranno riportate le caratteristiche di base dei due gruppi. Le statistiche descrittive verranno riportate includendo media, mediana, deviazione standard e intervallo. Questi verranno riportati per età, altezza, peso, numero di interventi chirurgici precedenti e gravità della malattia preoperatoria. Verrà inoltre descritta la proporzione di maschi e femmine, soggetti destrimani e mancini e la frequenza di coaguli di sangue e aderenze presenti prima dell'intervento.

Analisi di fine studio:

Le cavità sinusali del soggetto saranno valutate utilizzando le scale LKES e PJES. Le misurazioni verranno effettuate al basale e 5 settimane dopo il trattamento. L'LKES valuta ogni seno (etmoidale, mascellare, sfenoide, frontale) per la presenza di polipi (0=assente, 1=presente solo nel meato medio, 2=oltre il meato medio); presenza di edema, cicatrizzazione o formazione di croste (ognuna valutata come 0=assente, 1=lieve, 2=grave) e presenza di secrezione (0=assente, 1=chiara e sottile, 2=spessa o purulenta). Viene calcolato un punteggio totale bilaterale per tutti i seni valutati. Il PJES è un sistema di punteggio simile che valuta ciascuna cavità del seno individualmente per produrre un punteggio bilaterale totale su un totale di 80. Punti aggiuntivi vengono assegnati per la presenza di mucina allergica o secrezione purulenta. Verranno registrati due punteggi endoscopici per ciascun soggetto, utilizzando entrambe le scale per il basale e 5 settimane dopo il trattamento. La differenza nei risultati al basale e a 5 settimane sarà calcolata per ciascun soggetto e sommata insieme per ottenere una variazione media per i gruppi LHB e HDF. I dati sugli esiti saranno riassunti per media, mediana, deviazione standard e intervallo interquartile. Il test t di Student verrà utilizzato per verificare se i cambiamenti nei punteggi endoscopici sono significativamente diversi tra i gruppi di trattamento. La correlazione di Pearson (R) verrà calcolata per determinare l'estensione dell'associazione lineare tra i risultati LKES e PJES. Da uno studio precedente che valutava l'associazione tra i sistemi di punteggio endoscopico, è stata presa una decisione a priori per classificare R <0,49 come correlazione debole, 0,50 <R <0,69 come correlazione moderata e R>0,70 come correlazione forte. La correlazione lineare sarà calcolata in termini di punteggio assoluto e variazione del punteggio tra i punti temporali dello studio.

Per determinare l'entità dell'accordo clinico tra i rinologi senior che valutano ciascun soggetto, verranno calcolati i punteggi kappa intra e inter-valutatore. È stato determinato a priori che i punteggi < 0 saranno assegnati nessun accordo, 0,01 - 0,20 scarso accordo, 0,21-0,40 lieve accordo, 0,41-0,60 discreto accordo, 0,61-0,80 buon accordo, 0,81-0,92 ottimo accordo e 0,93-1,00 ottimo accordo.