점막 분무 장치를 사용하여 국소 비강 약물을 분배하기 위한 최적의 머리 위치 (Head Position)

1. 목적

   이 연구의 목적은 이전에 부비동 수술을 받은 만성 비부비동염 환자에서 국소 분무 비강 약물을 투여할 때 머리를 뒤로 눕히거나 머리를 숙이고 머리를 숙이는 것이 점막 분무 장치를 통해 투여되는 부데소니드의 분포와 효능을 더 잘 나타내는지 확인하는 것입니다. .

2. 가설

   연구자들은 치료 12주 후에 약물을 적용하는 동안 HDF 위치보다 LHB를 지향하는 환자에서 내시경 부비동 점막 점수가 더 낮을(개선) 것이라고 가정합니다.

3. 정당화:

   분무기에 의해 투여되는 국소 약물은 ​​난치성 CRS로 고통받는 환자에게 자주 사용됩니다. 분무기는 약물을 분무하여 주변 점막과의 접촉을 증가시키기 때문에 유용합니다. 이 기술은 증가된 염증이 배액 경로를 막을 수 있는 후각 갈라진 틈, 사골동, 접형동 및 전두동의 광범위한 염증에 가장 유용합니다. 부비동 개구가 막히면 점막 청소를 방해하고 섬모 기능이 손상되어 감염에 기여할 수 있습니다. 스테로이드 요법과 같은 국소 약물은 ​​국소적으로 염증을 줄이는 안전하고 효과적인 방법입니다. 무화 비강 약물의 성공 여부는 중력, 부비동 해부학의 폐쇄적 특징 및 선호하는 전달 방법에 대한 환자의 해석과 같은 여러 요인에 따라 달라집니다. 투여를 위한 최적의 머리 위치를 결정하기 위해 국소 비강 요법을 위한 여러 전달 방법이 이전에 평가되었습니다. 그러나, 문헌을 검토한 결과 인간 피험자의 부비동에 무화 비강 스테로이드를 투여하는 최적의 방법이 아직 결정되지 않았음을 시사합니다. 비강내 스테로이드 스프레이의 성공적인 분배는 질병 재발을 방지하기 위해 원하는 점막에 접촉하고 유지하기 위한 국소 제제를 필요로 한다는 것이 이전에 제안되었다. 전향적 단일 코호트 연구에서 건강한 피험자를 모집하여 스퀴즈 병, 비강 젤 또는 비강 스프레이 장치를 사용하여 배포된 플루오레세인 표지된 비강 스프레이의 분포 및 청소율을 평가했습니다. 조사관은 전달 방법 간에 클리어런스 비율에 큰 차이가 없음을 발견했습니다.

   이 시험은 CRS 환자의 비강내 스테로이드 투여로 인한 분포율에 대한 추가 조사를 뒷받침하는 예비 증거를 제공합니다. 등록된 환자가 CRS 또는 부비동 수술의 병력이 없는 건강했기 때문에 결과를 더 넓은 CRS 모집단으로 일반화할 수 없습니다. 유사하게, 조사자들은 치료를 시행하기 위해 사용된 머리 위치를 보고하지 않았습니다. 따라서, 비강내 스테로이드 약물의 분포 및 제거율에 대한 재발성 증상을 겪는 CRS 환자를 위한 최적의 머리 위치에 대한 공식적인 합의는 남아 있지 않다.

   St. Paul's Sinus Center(SPSC)의 임상 경험에 따르면 환자는 사골 지붕의 부종성 점막과 전두동 함몰부를 효과적으로 치료하기 위해 LHB(Lying Head Back) 자세로 방향을 잡아야 합니다. 이 지침은 우리 센터에서 완료된 이전 사체 실험에서 수집된 증거를 기반으로 합니다(보도 중). 우리 팀은 사체 표본의 부비동 내 형광 비강 스프레이 분포에 대한 머리 위치의 영향을 평가했습니다. 조사관은 일반적으로 지시되는 두 가지 머리 위치인 LHB(Lying Head Back) 또는 Mygind 위치와 HDF(Head Down and Forward) 또는 Moffat's 위치를 활용했습니다. 이 시험에서 연구자들은 사체 표본을 연구 위치 중 하나에 배치하고 11개의 임상적으로 관련된 해부학적 영역에 걸쳐 형광 비강 스프레이의 존재를 평가했습니다. 연구자들은 LHB 위치가 HDF 위치보다 모든 평가 영역에서 분포 빈도(OR = 1.85, 95% CI: 3.0, 6.9, p< 0.001)가 유의하게 더 크다고 결론지었습니다. 이 시험은 작은 샘플 크기(n=20)를 포함하여 여러 요인에 의해 제한되었습니다. 유사하게, 사체 표본은 축축하고 섬모가 있는 점막과 비강 폴립이 나타나지 않기 때문에 인간에게 일반화될 수 없습니다. 따라서, 비강내 약물 침착을 위한 최적의 머리 위치에 대해서는 논란이 남아 있다.

4. 목표:

   주요 목표

   이 임상 시험의 주요 목적은 치료 12주 후에 LHB 및 ​​HDF 자세를 지향하는 환자 간의 내시경 부비동 점막 염증을 비교하는 것입니다. 피험자 부비강은 검증된 내시경 점막 병기 시스템으로 먼저 기준선에서 평가한 다음 6주 및 12주 치료에서 평가합니다. 총 점수는 치료 그룹 간에 비교됩니다. Lund-Kennedy(LKES) 및 Philpott-Javer(PJES) 내시경 병기결정 시스템은 부비동 질환의 중증도를 정량화하는 데 활용됩니다. 수석 연구원은 모든 내시경 평가를 완료하고 치료 할당에 대해 눈이 멀게 됩니다.

   보조 목표:

   이 시험의 2차 목표는 LKES 및 PJES 점수를 비교하여 치료 기간 동안의 변화에 ​​대한 민감도와 점수 체계 간의 점수 변화와 총 점수 사이의 상관 정도를 비교하는 것입니다. 평가자 간 및 평가자 내 신뢰도가 계산되고 각 채점 시스템에 대해 비교됩니다. 이 2차 결과의 목적은 전체 점수 및 치료에 대한 민감도 측면에서 "골드 스탠다드" 및 널리 사용되는 LKES로 PJES를 검증하는 것입니다.

5. 연구 방법:

   연구 설계:

   12주 치료 후 내시경 부비동 점막 점수를 비교하기 위해 이전에 LHB 또는 HDF 치료군(파트 1에서)으로 무작위 배정된 피험자의 병렬, 단일 맹검, 무작위 통제 시험.

   포함 및 제외 기준을 충족하는 환자는 클리닉에서 연구를 위해 모집됩니다. 연구 환자가 자발적으로 연구 참여에 동의한 후 데이터 수집이 시작됩니다.

   무작위화

   치료 팔 #1: LHB 위치에서 국소 형광 표지 코 스프레이를 투여합니다.

   치료 팔 #2: HDF 위치에서 국소 형광 표지 코 스프레이를 투여합니다.

   FESS 후 난치성 CRS 증상을 앓고 있는 성인 환자는 동등한 비율로 치료 부문 #1 또는 #2에 무작위 배정됩니다. 시퀀스는 시험 통계학자가 생성한 컴퓨터입니다. 시퀀스는 할당이 숨겨진 상태로 유지되도록 임의 순열 블록으로 정렬됩니다. 시퀀스는 액세스에 필요한 엄격한 암호를 사용하여 St. Paul's Sinus Center(SPSC)에 있는 컴퓨터에서 유지 관리됩니다. 처리 지정이 있는 불투명하고 밀봉된 봉투는 안전한 환경에 보관되며 SPSC의 연구 직원만 접근할 수 있습니다. 연구 담당자에게 잠재적 후보가 통보되면 포함 및 제외 기준이 평가됩니다. 동의가 제공되면 다음 연속 봉투를 가져오고 치료 그룹을 지정합니다. 치료가 할당된 후 환자는 봉투를 보존하여 주임 연구원이 치료 할당에 대해 눈이 멀도록 합니다.

   눈부신:

   1 부:

   환자는 적절한 연구 위치에서 방향을 잡아야 하므로 눈가림은 피험자에게 적합하지 않습니다. 그러나 점막 질환의 중증도에 대한 내시경 이미지를 평가하는 수석 연구원과 2명의 추가 수석 Rhinologist는 각 피험자의 할당된 머리 위치에 대해 눈이 멀게 됩니다.

   환자는 LHB(Lying Head Back) 또는 HDF(Head Down and Forward) 위치 중 하나의 머리 위치 그룹으로 무작위 배정됩니다. 환자는 할당된 그룹에 남아 12주 동안 각자의 머리 위치에서 약물을 투여합니다. 위와 같이 환자는 무작위 배정된 위치에 대해 눈이 멀지 않습니다. 그러나 수석 연구원과 2명의 추가 수석 비뇨기과 전문의는 치료 기간(12주) 동안 피험자가 어떤 위치를 향했는지 알지 못합니다. 각 부비강의 이미지는 기준선과 12주 후에 캡처되고 LKES 및 PJES 점수 시스템을 사용하여 평가됩니다. 총 점수와 점수의 변화를 비교합니다. 무작위 순서는 최종 분석이 완료될 때까지 중단되지 않습니다.

   연구 수행:

   기준선 및 개입:

   이전에 FESS를 받았고 포함/제외 기준을 충족하고 동의를 제공한 성인 CRS 환자는 LHB 또는 HDF 위치에 무작위 배정되어 부데소니드 국소 비강 코르티코스테로이드 스프레이를 부비강에 투여합니다. 기본 특성은 위에서 설명한 대로 환자 차트에서 수집됩니다. 두 연구 그룹의 각 피험자는 점막 분무 장치(MAD) 팁(Wolf-Tory Medical, Salt Lake City, UT)으로 고정된 멸균 3ml 주사기를 받게 됩니다. 이 장치는 미세 미스트를 생성하여 부비동 내 흡수를 위한 표면적을 증가시키는 이점이 있습니다.4 Budesonide는 내약성이 우수한 글루코코르티코이드 스테로이드로 주로 천식 및 비용종증 치료에 사용됩니다.20 SPSC에서는 MAD를 사용하여 수술 후 부비동 염증을 치료하기 위해 부데소니드를 처방하는 것이 표준 관행입니다. SPSC의 수석 Rhinologists와의 토론에서 환자는 일반적으로 6-12주 동안 하루에 두 번 치료를 관리하도록 지시받습니다. 다만, 개인의 사정에 따라 투여량 및 빈도는 조정될 수 있다.

   이 시험의 목적을 위해, 환자는 각 주사기에 2cc의 부데소나이드(2cc 식염수에 1mg) 용액을 로드하여 코의 오른쪽과 왼쪽에 분배하도록 지시받을 것입니다. 지정된 연구 보조원이 기본 데이터를 수집하고 주임 연구원과 별도의 방에서 할당된 연구 위치를 설명하고 시연합니다. 포지셔닝이 올바르게 전달되었는지 확인하기 위해 피험자는 필요한 경우 연구 직원의 안내에 따라 적절한 위치에서 방향을 잡습니다. LHB 위치로 무작위 배정된 피험자는 불편함 없이 머리를 침대 가장자리에 가능한 한 멀리 늘어뜨린 상태로 임상 테이블에 앙와위로 눕도록 지시받습니다(그림 1). HDF 자세로 무작위 배정된 피험자는 무릎을 꿇고 머리 꼭대기를 땅에 대고 이마를 무릎 가까이에 놓고 콧구멍이 위를 향하도록 지시합니다(그림 2). 일단 배치되면 피험자는 비강 판막에 45도 각도로 MAD 주사기를 삽입하고 팁을 동측 궤도의 외측 상안각으로 향하게 한 다음 주사기 플런저를 완전히 누릅니다. 대상은 60초 동안 위치를 유지합니다. 이때 지정된 연구원이 아날로그 각도기를 사용하여 수평면에 대한 대상 머리의 각도를 측정합니다. 모든 피험자가 표준화된 단일 각도로 방향을 잡지 못할 수 있으므로 조사자는 가능한 방향 범위를 결정하는 데 가장 편안한 각도를 기록합니다.

   피험자는 MAD 주사기를 사용하여 6주 동안 매일 부데소나이드 1mg/2cc 분무를 투여하도록 지시받게 되며, 기준선 방문 시 무작위 배정된 머리 위치에 배정됩니다. 이 시간이 지나면 피험자는 부비강의 내시경 검사를 위해 SPSC로 돌아갑니다. 양측 비강 내시경은 2.3mm Karl Storz 강성 비강 내시경을 사용하여 수행됩니다. 부비동의 이미지를 캡처하는 수석 조사관은 피험자가 무작위로 배정된 머리 위치 그룹을 보지 못합니다. 각 부비강은 암호로 보호되고 중앙에 위치한 컴퓨터에 캡처 및 저장된 이미지로 독립적으로 평가됩니다. 12주 치료 후 복귀한 환자의 내시경 이미지가 캡처되면 3명의 독립적인 선임 Rhinologist가 LKES 및 PJES 기준에 따라 각 부비강에 점수를 매깁니다.18,19 이것은 평가 사이에 1주일의 휴식 시간을 두고 두 번 완료됩니다. 응답은 식별을 방지하기 위해 연구 코드를 받는 각 Rhinologist와 함께 별도의 암호로 보호된 스프레드시트에 표로 작성됩니다. 맹인 통계학자는 데이터를 요약하고 치료 그룹 간의 내시경 점수의 총계와 변화를 비교할 것입니다. LKES와 PJES 응답 사이의 상관관계 및 민감도를 결정하기 위해 2차 분석이 완료됩니다. 채점 시스템 간의 합의 정도를 결정하기 위해 평가자 간 및 평가자 간 신뢰도도 계산됩니다.

   데이터 수집:

   최초 클리닉 방문 시 다음 데이터가 수집됩니다.

   - 연령(세), 성별(남성 또는 여성), 하루 담배 수(개수), 키(센티미터), 체중(킬로그램), 손잡이(오른쪽 또는 왼쪽), 이전 부비동 수술 횟수를 포함한 기준 특성이 수집됩니다. (개수), 수술 전 질병 중증도(Lund-Mackay CT 점수).

   다음 데이터는 6주 및 12주 후속 방문에서 수집됩니다.

   • PJ 내시경 점수
   • LK 내시경 점수
   • SNOT-22 점수
6. 통계 분석:

샘플 크기 결정:

인간 사체에서 LHB 및 ​​HDF 위치를 평가한 최근 시험에서 전체 스프레이 분포 발생률은 LHB 및 ​​HDF 위치에서 76% 및 41%였습니다. 이러한 결과를 통합하여 연구자는 5%의 제1종 오류(알파), 20%의 제2종 오류(베타) 및 73%의 효과 크기를 사용하여 표본 크기 계산을 수행했습니다. 효과 크기는 임상적으로 적절하고 실질적으로 달성 가능한 것으로 확인된 사체 표본에 대한 우리 센터의 이전 시험에서 발생률 비율을 사용하여 계산되었습니다. 머리 위치 그룹 간의 모든 해부학적 부위의 평균 분포를 비교하기 위해 2 비율 계산이 사용되었습니다. 계산 결과 그룹당 30명의 환자가 필요한 표본 크기가 나타났습니다. 주임 연구원의 임상 경험에 기초하여 부비동 수술이 필요한 환자의 60%(n=400/년)가 등록 자격이 있을 것으로 추정됩니다(n=280/년). 적격 피험자의 70% 등록(n=196/년)을 고려하여 연구자들은 매달 16명의 환자를 모집할 수 있다고 추정합니다. 탈락률을 20%로 조정하면 조사관은 총 샘플 크기(n=60)를 6명의 환자로 늘릴 것입니다. 조사관은 후속 손실에 대한 우리의 원하는 샘플 크기 조정(n = 66)이 4개월 내에 달성될 것이라고 추정했습니다(그림 3). 환자는 실험군과 대조군(각 부문에서 33명)과 동일한 비율로 모집됩니다.

기본 특성 분석:

두 그룹의 기본 특성이 보고됩니다. 기술 통계는 평균, 중앙값, 표준 편차 및 범위를 포함하여 보고됩니다. 연령, 신장, 체중, 이전 수술 횟수 및 수술 전 질병 중증도에 대해 보고됩니다. 중재 이전에 존재하는 남성과 여성, 오른손잡이와 왼손잡이 피험자의 비율, 혈전 및 유착의 빈도도 설명될 것입니다.

연구 종료 분석:

대상 부비동은 LKES 및 PJES 척도를 사용하여 평가됩니다. 측정은 기준선과 치료 후 5주에 이루어집니다. LKES는 용종의 존재에 대해 각 부비동(사골동, 상악동, 접형동, 전두동)을 평가합니다(0=없음, 1=중비도에만 존재, 2=중비도 너머). 부종, 흉터 또는 가피의 존재(각각 0=없음, 1=가벼움, 2=심함) 및 분비물의 존재(0=없음, 1=맑고 묽음, 2=두껍거나 화농성). 평가된 모든 부비동에 대해 총 양측 점수가 계산됩니다. PJES는 각 부비강을 개별적으로 평가하여 총 80점 중 총 양측 점수를 산출하는 유사한 채점 시스템입니다. 점액 알레르기 또는 화농성 분비물의 존재에 대해 추가 점수가 부여됩니다. 기준선 및 치료 후 5주에 대한 척도를 모두 사용하여 각 피험자에 대해 2개의 내시경 점수가 기록됩니다. 기준선과 5주 결과의 차이는 각 대상에 대해 계산되고 함께 합산되어 LHB 및 ​​HDF 그룹에 대한 평균 변화를 산출합니다. 결과 데이터는 평균, 중앙값, 표준 편차 및 사분위수 범위로 요약됩니다. 스튜던츠 t-테스트는 내시경 점수의 변화가 치료 그룹 간에 유의하게 다른지 테스트하는 데 사용됩니다. LKES와 PJES 결과 간의 선형 연관성 정도를 결정하기 위해 Pearson(R) 상관관계를 계산합니다. 내시경 점수 체계 간의 연관성을 평가한 이전 연구에서 R < 0.49를 약한 상관관계로, 0.50 < R < 0.69를 중간 상관관계로, R > 0.70을 강한 상관관계로 분류하는 선험적 결정이 내려졌습니다. 선형 상관관계는 절대 점수와 연구 시점 사이의 점수 변화로 계산됩니다.

각 과목을 평가하는 선임 Rhinologist 간의 임상적 동의 정도를 결정하기 위해 평가자 내 및 평가자 간 카파 점수가 계산됩니다. 점수 < 0은 일치하지 않음, 0.01 - 0.20은 일치하지 않음, 0.21 - 0.40은 선험적으로 결정되었습니다. 약간 일치, 0.41-0.60 공정한 합의, 0.61-0.80 좋은 합의, 0.81-0.92 매우 좋은 합의 및 0.93-1.00 훌륭한 계약.