Die optimale Kopfposition für die Verteilung topischer nasaler Medikamente mit dem Schleimhautzerstäubungsgerät (Head Position)

1. ZWECK

   Der Zweck dieser Studie besteht darin, festzustellen, ob die Kopfposition „Liegender Kopf nach hinten“ oder „Kopf nach unten und vorne“ zur Verabreichung topischer vernebelter nasaler Medikamente zu einer besseren Verteilung und Wirksamkeit von Budesonid führt, das über das Schleimhautzerstäubergerät bei Patienten mit chronischer Rhinosinusitis verabreicht wird, die sich einer früheren Nasennebenhöhlenoperation unterzogen haben .

2. HYPOTHESE

   Die Forscher gehen davon aus, dass die endoskopischen sinonasalen Schleimhaut-Scores bei Patienten, die in der LHB-Position orientiert sind, niedriger (verbessert) sind als in der HDF-Position, während sie nach 12 Wochen Behandlung Medikamente anwenden.

3. RECHTFERTIGUNG:

   Topische Medikamente, die durch Vernebler verabreicht werden, werden häufig für Patienten verwendet, die an refraktärem CRS leiden. Vernebler sind nützlich, da sie Medikamente zerstäuben, um den Kontakt mit der umgebenden Schleimhaut zu erhöhen. Diese Technik ist am nützlichsten bei weit verbreiteten Entzündungen der Riechspalte, des Siebbeins, des Keilbeins und der Stirnhöhlen, wo eine verstärkte Entzündung die Abflusswege behindern kann. Verstopfte Sinusostien können die Schleimhautreinigung verhindern, die Ziliarfunktion beeinträchtigen und anschließend zu einer Infektion beitragen. Topische Medikation, wie z. B. eine Steroidtherapie, ist eine sichere und wirksame Methode, um Entzündungen lokal zu reduzieren. Der Erfolg von zerstäubten nasalen Medikamenten hängt von mehreren Faktoren ab, wie z. B. der Schwerkraft, obstruktiven Merkmalen der Nasennebenhöhlen-Anatomie und der Patienteninterpretation der bevorzugten Verabreichungsmethode. Mehrere Verabreichungsmethoden für topische nasale Therapien wurden zuvor evaluiert, um die optimale Kopfposition für die Verabreichung zu bestimmen. Eine Durchsicht der Literatur legt jedoch nahe, dass das optimale Verfahren zur Verabreichung von zerstäubten nasalen Steroiden an die Nasennebenhöhlen bei Menschen noch bestimmt werden muss. Es wurde früher vorgeschlagen, dass eine erfolgreiche Verteilung von intranasalen Steroidsprays topische Mittel erfordert, um mit der gewünschten Schleimhaut in Kontakt zu kommen und darauf zu verbleiben, um ein Wiederauftreten der Krankheit zu verhindern. In einer prospektiven Einzelkohortenstudie wurden gesunde Probanden rekrutiert, um die Verteilung und Clearance-Rate von Fluorescein-markiertem Nasenspray zu bewerten, das unter Verwendung einer Quetschflasche, eines Nasengels oder eines Nasensprays verteilt wurde. Die Ermittler stellten fest, dass es keinen signifikanten Unterschied in der Clearance-Rate zwischen den Verabreichungsmethoden gab.

   Diese Studie liefert die vorläufigen Beweise für weitere Untersuchungen zur Verteilungsrate nach intranasaler Steroidverabreichung bei CRS-Patienten. Die Ergebnisse können nicht auf eine breitere CRS-Population verallgemeinert werden, da die eingeschlossenen Patienten gesund waren und keine Vorgeschichte von CRS oder Nasennebenhöhlenoperationen hatten. Ebenso gaben die Ermittler nicht die Kopfposition an, die zur Verabreichung der Behandlung verwendet wurde. Daher gibt es keinen formellen Konsens über die optimale Kopfposition für CRS-Patienten mit rezidivierenden Symptomen für die Verteilung und Clearance-Rate der intranasalen Steroidmedikation.

   Die klinische Erfahrung am St. Paul's Sinus Center (SPSC) hat empfohlen, dass Patienten sich in der LHB-Position (Liegend Head Back, LHB) orientieren sollten, um ödematöse Schleimhaut des Siebbeindachs und des Recessus frontalis effektiv zu behandeln. Diese Anweisungen basieren auf Beweisen, die in einer früheren Leichenstudie gesammelt wurden, die in unserem Zentrum durchgeführt wurde (im Druck). Unser Team bewertete die Wirkung der Kopfposition auf die Verteilung von fluoreszierendem Nasenspray in den Nasennebenhöhlen von Leichenproben. Die Ermittler verwendeten zwei allgemein vorgeschriebene Kopfpositionen, die Position „Liegend Head Back“ (LHB) oder „Mygind“ und die Position „Head Down and Forward“ (HDF) oder „Moffat“. In dieser Studie richteten die Forscher Leichenproben in beiden Studienpositionen aus und bewerteten das Vorhandensein von fluoreszierendem Nasenspray in elf klinisch relevanten anatomischen Bereichen. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass die LHB-Position eine signifikant größere Verteilungshäufigkeit (OR = 1,85, 95 % KI: 3,0, 6,9, p < 0,001) in allen untersuchten Bereichen aufwies als die HDF-Position. Diese Studie wurde durch eine Reihe von Faktoren eingeschränkt, darunter eine kleine Stichprobengröße (n = 20). Ebenso können Leichenpräparate nicht auf den Menschen übertragen werden, da feuchte und bewimperte Schleimhäute und Nasenpolypen nicht vertreten sind. Daher bleibt die optimale Kopfposition für die Abgabe von intranasalen Medikamenten umstritten.

4. ZIELE:

   Hauptziel

   Das primäre Ziel dieser klinischen Studie ist der Vergleich der endoskopischen sinunasalen Schleimhautentzündung zwischen Patienten, die in der LHB- und HDF-Position orientiert sind, nach 12 Behandlungswochen. Die betroffenen Nebenhöhlen werden zuerst zu Studienbeginn und dann nach 6 und 12 Behandlungswochen mit einem validierten endoskopischen Schleimhaut-Staging-System bewertet. Die Gesamtpunktzahlen werden zwischen den Behandlungsgruppen verglichen. Die endoskopischen Staging-Systeme von Lund-Kennedy (LKES) und Philpott-Javer (PJES) werden verwendet, um die Schwere der sinonasalen Erkrankung zu quantifizieren. Der Hauptprüfarzt führt alle endoskopischen Untersuchungen durch und ist gegenüber der Behandlungszuweisung blind.

   Sekundäre Ziele:

   Das sekundäre Ziel dieser Studie besteht darin, die LKES- und PJES-Scores zu vergleichen, um die Empfindlichkeit gegenüber Veränderungen während des Behandlungszeitraums und den Grad der Korrelation zwischen den Gesamtscores und der Veränderung der Scores zwischen den Scoring-Systemen zu vergleichen. Die Interrater- und Intrarater-Zuverlässigkeit wird für jedes Bewertungssystem berechnet und verglichen. Der Zweck dieses sekundären Ergebnisses besteht darin, die PJES mit dem „Goldstandard“ und der weit verbreiteten LKES in Bezug auf die Gesamtpunktzahl und die Empfindlichkeit gegenüber der Behandlung zu validieren.

5. UNTERSUCHUNGSMETHODE:

   Studiendesign:

   Parallele, einfach verblindete, randomisierte, kontrollierte Studie mit Probanden, die zuvor in die LHB- oder HDF-Behandlungsarme (aus Teil 1) randomisiert wurden, um die endoskopischen sinonasalen Schleimhaut-Scores nach 12 Wochen Behandlung zu vergleichen.

   Patienten, die die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllen, werden für die Studie in der Klinik rekrutiert. Nachdem die Studienpatienten freiwillig der Teilnahme an der Studie zugestimmt haben, beginnt die Datenerhebung.

   Randomisierung

   Behandlungsarm Nr. 1: Verabreichung eines topischen fluoreszenzmarkierten Nasensprays in der LHB-Position.

   Behandlungsarm Nr. 2: Verabreichung eines topischen fluoreszenzmarkierten Nasensprays in der HDF-Position.

   Erwachsene Patienten, die nach FESS an refraktären CRS-Symptomen leiden, werden im gleichen Verhältnis entweder dem Behandlungsarm Nr. 1 oder Nr. 2 zugeteilt. Die Sequenz wird vom Versuchsstatistiker computergeneriert. Die Sequenz wird in zufällig permutierten Blöcken angeordnet, um sicherzustellen, dass die Zuordnung verborgen bleibt. Die Sequenz wird in einem Computer im St. Paul's Sinus Center (SPSC) mit strengen Passwörtern, die für den Zugriff erforderlich sind, verwaltet. Undurchsichtige versiegelte Umschläge mit Behandlungsaufträgen werden in einer sicheren Umgebung aufbewahrt und sind nur dem Studienpersonal des SPSC zugänglich. Wenn das Studienpersonal über einen potenziellen Kandidaten informiert wird, werden die Einschluss- und Ausschlusskriterien bewertet. Wenn die Zustimmung erteilt wurde, wird der nächstfolgende Umschlag genommen und der Behandlungsgruppe zugewiesen. Nachdem die Behandlung zugewiesen wurde, bewahrt der Patient den Umschlag auf, um sicherzustellen, dass der Hauptprüfarzt seine Behandlungszuweisung nicht kennt.

   Blendung:

   Teil 1:

   Da sich die Patienten in den entsprechenden Studienpositionen orientieren müssen, ist eine Verblindung der Probanden nicht durchführbar. Der leitende Prüfarzt und zwei weitere leitende Rhinologen, die endoskopische Bilder auf den Schweregrad der Schleimhauterkrankung auswerten, sind jedoch blind gegenüber der zugewiesenen Kopfposition jedes Probanden.

   Die Patienten werden randomisiert einer Kopfpositionsgruppe zugeteilt, entweder der Position „Liegend Head Back“ (LHB) oder „Head Down and Forward“ (HDF). Die Patienten bleiben in der zugewiesenen Gruppe und verabreichen ihre Medikamente 12 Wochen lang in ihrer jeweiligen Kopfposition. Wie oben ist den Patienten nicht bewusst, welche Position ihnen randomisiert wurde. Der leitende Prüfarzt und zwei weitere leitende Rhinologen wissen jedoch nicht, in welcher Position sich der Proband während des gesamten Behandlungszeitraums (12 Wochen) orientiert hatte. Bilder jeder Nebenhöhle werden zu Studienbeginn und nach 12 Wochen aufgenommen und mit den LKES- und PJES-Scoring-Systemen ausgewertet. Die Gesamtpunktzahl und die Änderung der Punktzahl werden verglichen. Die Randomisierungssequenz wird nicht unterbrochen, bis die endgültige Analyse abgeschlossen ist.

   Studienablauf:

   Baseline und Intervention:

   Erwachsene CRS-Patienten, die zuvor FESS erhalten haben, die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen und ihre Einwilligung erteilen, werden randomisiert entweder der LHB- oder der HDF-Position zugewiesen, um ein topisches Budesonid-Nasenkortikosteroidspray in ihre Nebenhöhlen zu verabreichen. Grundlinienmerkmale werden wie oben beschrieben aus den Patientenakten erfasst. Jeder Proband in beiden Studiengruppen erhält eine sterile 3-ml-Spritze, die mit einer MAD-Spitze (Mucosa Atomization Device) befestigt ist (Wolf-Tory Medical, Salt Lake City, UT). Dieses Gerät ist vorteilhaft, da es einen feinen Nebel erzeugt, der die Oberfläche für die Absorption in den Nasennebenhöhlen vergrößert.4 Budesonid ist ein gut verträgliches Glucocorticoid-Steroid, das hauptsächlich zur Behandlung von Asthma und nasaler Polyposis eingesetzt wird.20 Bei SPSC ist es Standardpraxis, Budesonid zur Behandlung postoperativer Nasennebenhöhlenentzündungen unter Verwendung des MAD zu verschreiben. Nach Gesprächen mit leitenden Rhinologen des SPSC werden die Patienten in der Regel angewiesen, die Behandlung zweimal täglich für 6-12 Wochen durchzuführen. Dosierung und Häufigkeit können jedoch an individuelle Umstände angepasst werden.

   Für die Zwecke dieser Studie werden die Patienten angewiesen, jede Spritze mit 2 ml der Budesonid-Lösung (1 mg in 2 ml Kochsalzlösung) zu befüllen, die auf die rechte und linke Seite der Nase verteilt wird. Ein designierter Forschungsassistent sammelt Basisdaten und beschreibt und demonstriert die zugewiesene Studienposition in einem vom Hauptprüfarzt getrennten Raum. Um sicherzustellen, dass die Positionierung korrekt kommuniziert wurde, orientieren sich die Probanden dann bei Bedarf unter Anleitung des Forschungspersonals in der entsprechenden Position. Die in die LHB-Position randomisierten Probanden werden angewiesen, sich in Rückenlage auf den klinischen Tisch zu legen, wobei ihr Kopf so weit wie möglich ohne Beschwerden über die Bettkante hängt (Abbildung 1). Die in die HDF-Position randomisierten Probanden werden angewiesen, sich hinzuknien und die Oberseite ihres Kopfes auf den Boden und die Stirn nahe an den Knien zu platzieren, wobei die Nasenlöcher nach oben zeigen (Abbildung 2). Nach der Positionierung führen die Probanden die MAD-Spritze in einem 45-Grad-Winkel in die Nasenklappe ein, richten die Spitze auf den lateralen Epikanthus der ipsilateralen Orbita und drücken den Spritzenkolben vollständig herunter. Die Probanden bleiben 60 Sekunden lang positioniert. Zu diesem Zeitpunkt misst ein ausgewiesener Forschungsmitarbeiter den Winkel des Kopfes des Probanden in Bezug auf die horizontale Ebene unter Verwendung eines analogen Winkelmessers. Da sich möglicherweise nicht alle Probanden in einem einzigen standardisierten Winkel orientieren können, notieren die Ermittler den Winkel, der am bequemsten ist, um eine Reihe möglicher Orientierungen zu bestimmen.

   Die Probanden werden angewiesen, 6 Wochen lang täglich Budesonid 1 mg/2 cc-Nebel mit der MAD-Spritze in der Kopfposition zu verabreichen, die ihnen beim Baseline-Besuch zugeteilt wurde. Nach dieser Zeit kehren die Probanden zur endoskopischen Untersuchung ihrer Nebenhöhlen zum SPSC zurück. Die bilaterale Nasenendoskopie wird mit einem starren 2,3-mm-Nasenendoskop nach Karl Storz durchgeführt. Der Hauptforscher, der Bilder der Nebenhöhlen aufnimmt, ist blind, welcher Kopfpositionsgruppe das Subjekt randomisiert wurde. Jede Nebenhöhle wird unabhängig beurteilt, wobei Bilder aufgenommen und auf einem passwortgeschützten, zentral gelegenen Computer gespeichert werden. Sobald endoskopische Bilder von Patienten aufgenommen wurden, die nach 12 Behandlungswochen zurückkehren, bewerten drei unabhängige leitende Rhinologen jede Nebenhöhle gemäß den LKES- und PJES-Kriterien.18,19 Dies wird zweimal durchgeführt, mit einer einwöchigen Pause zwischen den Bewertungen. Die Antworten werden in separaten, passwortgeschützten Tabellenkalkulationen tabelliert, wobei jeder Rhinologe einen Studiencode erhält, um eine Identifizierung zu verhindern. Ein blinder Statistiker fasst die Daten zusammen und vergleicht die Gesamtzahl und die Veränderung der endoskopischen Werte zwischen den Behandlungsgruppen. Eine Sekundäranalyse wird durchgeführt, um das Ausmaß der Korrelation und Empfindlichkeit zwischen den LKES- und PJES-Antworten zu bestimmen. Die Inter- und Intra-Rater-Zuverlässigkeit wird ebenfalls berechnet, um das Ausmaß der Übereinstimmung zwischen den Bewertungssystemen zu bestimmen.

   Datensammlung:

   Folgende Daten werden beim ersten Klinikbesuch erhoben:

   - Grundlegende Merkmale werden erfasst, einschließlich Alter (Jahre), Geschlecht (männlich oder weiblich), Anzahl der Zigaretten pro Tag (Anzahl), Größe (Zentimeter), Gewicht (Kilogramm), Händigkeit (rechts oder links), Anzahl früherer Nasennebenhöhlenoperationen (Anzahl), Schweregrad der präoperativen Erkrankung (Lund-Mackay CT-Score).

   Die folgenden Daten werden bei den Nachsorgeuntersuchungen nach 6 und 12 Wochen erhoben:

   • PJ Endoskopische Ergebnisse
   • LK Endoskopische Ergebnisse
   • SNOT-22 punktet
6. STATISTISCHE ANALYSE:

Bestimmung der Stichprobengröße:

In unserer kürzlich durchgeführten Studie zur Bewertung der LHB- und HDF-Positionen bei menschlichen Leichen betrug die Häufigkeit der gesamten Sprayverteilung 76 % und 41 % in den LHB- und HDF-Positionen. Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse führten die Forscher eine Stichprobengrößenberechnung mit einem Typ-I-Fehler (Alpha) von 5 %, einem Typ-II-Fehler (Beta) von 20 % und einer Effektgröße von 73 % durch. Die Effektgröße wurde anhand der Inzidenzanteile aus der vorherigen Studie unseres Zentrums an Leichenproben berechnet, die als klinisch relevant und praktisch durchführbar identifiziert wurde. Eine zweiteilige Berechnung wurde verwendet, um die durchschnittliche Verteilung aller anatomischen Stellen zwischen den Kopfpositionsgruppen zu vergleichen. Die Berechnung ergab eine notwendige Stichprobengröße von 30 Patienten pro Gruppe. Basierend auf der klinischen Erfahrung des Hauptprüfarztes wird geschätzt, dass 60 % der Patienten, die eine Nasennebenhöhlenoperation benötigen (n = 400/Jahr), für eine Aufnahme in Frage kommen (n = 280/Jahr). Bei einer Rekrutierung von 70 % geeigneter Probanden (n = 196/Jahr) schätzen die Forscher, dass jeden Monat 16 Patienten rekrutiert werden können. Unter Berücksichtigung einer Dropout-Rate von 20 % werden die Prüfärzte unsere Gesamtstichprobengröße (n = 60) um 6 Patienten erhöhen. Die Prüfärzte schätzten, dass unsere gewünschte Stichprobengröße, bereinigt um „loss-to-follow-up“, (n = 66) in 4 Monaten erreicht sein wird (Abbildung 3). Die Patienten werden im gleichen Verhältnis zu den Versuchs- und Kontrollgruppen rekrutiert (33 in jedem Arm).

Analyse der Ausgangsmerkmale:

Die Ausgangseigenschaften der zwei Gruppen werden berichtet. Deskriptive Statistiken werden gemeldet, einschließlich Mittelwert, Median, Standardabweichung und Spannweite. Diese werden für Alter, Größe, Gewicht, Anzahl früherer Operationen und Schweregrad der präoperativen Erkrankung angegeben. Der Anteil von Männern und Frauen, Rechts- und Linkshändern und die Häufigkeit von Blutgerinnseln und Adhäsionen, die vor dem Eingriff vorhanden waren, werden ebenfalls beschrieben.

Studienabschlussanalyse:

Die betroffenen Nebenhöhlen werden anhand der LKES- und PJES-Skalen beurteilt. Die Messungen werden zu Studienbeginn und 5 Wochen nach der Behandlung durchgeführt. Das LKES beurteilt jede Nebenhöhle (Siebbein, Oberkiefer, Keilbein, Stirnhöhle) auf das Vorhandensein von Polypen (0 = nicht vorhanden, 1 = nur im mittleren Nasengang vorhanden, 2 = jenseits des mittleren Nasengangs); Vorhandensein von Ödemen, Narbenbildung oder Krustenbildung (jeweils bewertet als 0 = nicht vorhanden, 1 = leicht, 2 = stark) und Vorhandensein von Ausfluss (0 = nicht vorhanden, 1 = klar und dünn, 2 = dick oder eitrig). Für alle bewerteten Nebenhöhlen wird ein bilateraler Gesamtwert berechnet. Das PJES ist ein ähnliches Bewertungssystem, das jede Nebenhöhle einzeln bewertet, um eine bilaterale Gesamtpunktzahl von insgesamt 80 zu erhalten. Zusätzliche Punkte werden für das Vorhandensein von allergischem Schleim oder eitrigem Ausfluss vergeben. Für jeden Probanden werden zwei endoskopische Bewertungen aufgezeichnet, wobei beide Skalen für die Grundlinie und 5 Wochen nach der Behandlung verwendet werden. Die Differenz zwischen den Ausgangswerten und den 5-Wochen-Ergebnissen wird für jedes Subjekt berechnet und zusammengezählt, um eine durchschnittliche Veränderung für die LHB- und HDF-Gruppen zu erhalten. Die Ergebnisdaten werden nach Mittelwert, Median, Standardabweichung und Interquartilsabstand zusammengefasst. Der Students t-Test wird verwendet, um zu testen, ob die Änderungen der endoskopischen Werte zwischen den Behandlungsgruppen signifikant unterschiedlich sind. Die Korrelation nach Pearson (R) wird berechnet, um das Ausmaß der linearen Assoziation zwischen den LKES- und PJES-Ergebnissen zu bestimmen. Aus einer früheren Studie zur Bewertung des Zusammenhangs zwischen endoskopischen Bewertungssystemen wurde a priori entschieden, R < 0,49 als schwache Korrelation, 0,50 < R < 0,69 als moderate Korrelation und R > 0,70 als starke Korrelation zu kategorisieren. Die lineare Korrelation wird in Bezug auf die absolute Punktzahl und die Änderung der Punktzahl zwischen den Studienzeitpunkten berechnet.

Um das Ausmaß der klinischen Übereinstimmung zwischen den leitenden Rhinologen zu bestimmen, die jedes Thema bewerten, werden Intra- und Inter-Rate-Kappa-Scores berechnet. Es wurde a priori festgelegt, dass Werte < 0 keine Übereinstimmung, 0,01–0,20 geringe Übereinstimmung, 0,21–0,40 vergeben werden leichte Übereinstimmung, 0,41-0,60 faire Übereinstimmung, 0,61-0,80 gute Übereinstimmung, 0,81-0,92 sehr gute Übereinstimmung und 0,93-1,00 ausgezeichnete Vereinbarung.