Den optimale hovedposition til fordeling af topisk næsemedicin ved hjælp af slimhindeforstøvningsanordningen (Head Position)

1. FORMÅL

   Formålet med denne undersøgelse er at bestemme, om den liggende hoved tilbage eller hovedet nedad og fremad hovedpositionen til administration af topisk forstøvet nasal medicin resulterer i større fordeling og effektivitet af budesonid administreret via slimhindeforstøvningsanordningen hos patienter med kronisk rhinosinusitis, som har haft tidligere sinuskirurgi. .

2. HYPOTESE

   Efterforskerne antager, at endoskopisk sinonasale slimhinde-score vil være lavere (forbedret) hos patienter orienteret i LHB end HDF-positionen, mens de påfører medicin efter 12 ugers behandling.

3. BEGRUNDELSE:

   Topiske lægemidler administreret af forstøvere anvendes ofte til patienter, der lider af refraktær CRS. Forstøvere er nyttige, da de forstøver medicin for at øge kontakten med omgivende slimhinder. Denne teknik er mest anvendelig til udbredt betændelse i lugtespalten, ethmoid, sphenoid og frontale bihuler, hvor øget inflammation kan hindre dræningsveje. Obstrueret sinus ostia kan forhindre mucosal clearance, forringe ciliær funktion og efterfølgende bidrage til infektion. Aktuel medicin, såsom steroidbehandling, er en sikker og effektiv metode til lokalt at reducere inflammation. Succesen med forstøvet nasal medicin afhænger af flere faktorer såsom tyngdekraften, obstruktive træk ved sinonasal anatomi og patientens fortolkning af den foretrukne leveringsmetode. Adskillige leveringsmetoder til topiske nasale terapier er tidligere blevet evalueret for at bestemme den optimale hovedposition til administration. En gennemgang af litteraturen tyder imidlertid på, at den optimale metode til at administrere forstøvede nasale steroider til de paranasale bihuler hos mennesker endnu ikke er fastlagt. Det er tidligere blevet foreslået, at en vellykket distribution af intranasale steroidsprays kræver, at topiske midler kommer i kontakt med og forbliver på den ønskede slimhinde for at forhindre gentagelse af sygdommen. I et prospektivt enkeltkohortestudie blev raske forsøgspersoner rekrutteret til at evaluere fordelingen og clearance-hastigheden af ​​fluorescein-mærket næsespray fordelt ved hjælp af en klemflaske, næsegel eller næsesprayanordning. Efterforskerne fandt, at der ikke var nogen signifikant forskel i clearance rate mellem leveringsmetoderne.

   Dette forsøg giver det foreløbige bevis til støtte for yderligere undersøgelse af distributionshastigheden fra intranasal steroidadministration hos CRS-patienter. Resultaterne kan ikke generaliseres til en bredere CRS-population, da de indskrevne patienter var raske uden nogen historie med CRS eller sinuskirurgi. Tilsvarende rapporterede efterforskerne ikke den hovedstilling, der blev brugt til at administrere behandlingen. Derfor er der stadig ingen formel konsensus om den optimale hovedposition for CRS-patienter, der lider af tilbagevendende symptomer, for distribution og clearance-hastighed af intranasal steroidmedicin.

   Klinikererfaring på St. Paul's Sinus Center (SPSC) har anbefalet, at patienterne skal orientere sig i liggende hoved tilbage (LHB) position for effektivt at behandle ødematøs slimhinde i ethmoid tag og frontal sinus reces. Disse instruktioner er baseret på beviser indsamlet i en tidligere dødsretssag afsluttet på vores center (under tryk). Vores team evaluerede effekten af ​​hovedposition på fordelingen af ​​fluorescerende næsespray i de paranasale bihuler af kadaverprøver. Efterforskerne brugte to almindeligt instruerede hovedpositioner, liggende hoved tilbage (LHB) eller Mygind position og hoved ned og frem (HDF) eller Moffats position. I dette forsøg orienterede efterforskerne kadaverprøver i begge undersøgelsespositioner og evaluerede tilstedeværelsen af ​​fluorescerende næsespray på tværs af elleve klinisk relevante anatomiske områder. efterforskerne konkluderede, at LHB-positionen havde signifikant større distributionsfrekvens (OR = 1,85, 95 % CI: 3,0, 6,9, p<0,001) til alle evaluerede områder end HDF-positionen. Dette forsøg var begrænset af en række faktorer, som omfatter en lille stikprøvestørrelse (n=20). Ligeledes kan kadaveriske prøver ikke generaliseres til mennesker, da fugtige og cilierede slimhinder og næsepolypper ikke er repræsenteret. Derfor er det stadig kontroversielt den optimale hovedposition til afsætning af intranasal medicin.

4. MÅL:

   Primært mål

   Det primære formål med dette kliniske forsøg er at sammenligne endoskopisk sinonasal slimhindebetændelse mellem patienter orienteret i LHB- og HDF-positionen efter 12 ugers behandling. Subjekts sinuskaviteter vil blive vurderet af et valideret endoskopisk slimhindestadiesystem først ved baseline, derefter ved 6 og 12 ugers behandling. Totalscore vil blive sammenlignet mellem behandlingsgrupperne. Lund-Kennedy (LKES) og Philpott-Javer (PJES) endoskopiske iscenesættelsessystemer vil blive brugt til at kvantificere sværhedsgraden af ​​sinonasal sygdom. Principal Investigator vil fuldføre alle endoskopiske evalueringer og vil være blind for behandlingstildeling.

   Sekundære mål:

   De sekundære mål med dette forsøg vil være at sammenligne LKES- og PJES-scoringer for at sammenligne følsomhed over for ændringer i behandlingsperioden og graden af ​​korrelation mellem totalscore og ændring i score mellem scoringssystemerne. Inter-bedømmer og intra-bedømmer pålidelighed vil blive beregnet og sammenlignet for hvert scoringssystem. Formålet med dette sekundære resultat er at validere PJES med "guldstandarden" og meget anvendte LKES, hvad angår samlet score og behandlingsfølsomhed.

5. FORSKNINGSMETODE:

   Studere design:

   Parallel, enkeltblindet, randomiseret kontrolleret forsøg med forsøgspersoner, der tidligere var randomiseret til LHB- eller HDF-behandlingsarme (fra del 1) for at sammenligne endoskopiske sinonasale slimhinde-score efter 12 ugers behandling.

   Patienter, der opfylder inklusions- og eksklusionskriterierne, vil blive rekrutteret til undersøgelsen på klinikken. Efter at undersøgelsespatienter frivilligt har givet samtykke til at deltage i undersøgelsen, vil dataindsamlingen begynde.

   Randomisering

   Behandlingsarm #1: Indgivelse af topisk fluorescerende-mærket næsespray i LHB-position.

   Behandlingsarm #2: Indgivelse af topisk fluorescerende-mærket næsespray i HDF-position.

   Voksne patienter, der lider af refraktære CRS-symptomer efter FESS, vil blive randomiseret til enten behandlingsarm #1 eller #2 i lige store forhold. Sekvensen vil være computergenereret af forsøgsstatistikeren. Sekvensen vil blive ordnet tilfældigt permuterede blokke for at sikre, at allokering forbliver skjult. Sekvensen vil blive vedligeholdt på en computer placeret i St. Paul's Sinus Center (SPSC) med strenge adgangskoder, der er nødvendige for adgang. Ikke-gennemsigtige forseglede kuverter med behandlingsopgaver vil blive opbevaret i et sikkert miljø og kun tilgængeligt for studiepersonale på SPSC. Når studiepersonale får besked om en potentiel kandidat, vil inklusions- og eksklusionskriterier blive evalueret. Når samtykke er givet, tages den næste konvolut i træk, og behandlingsgruppen tildeles. Efter at behandlingen er tildelt, vil patienten gemme kuverten for at sikre, at den primære efterforsker forbliver blind for deres behandlingstildeling.

   Blænding:

   Del 1:

   Da patienter vil blive bedt om at orientere sig i de passende studiepositioner, vil blinding ikke være mulig for forsøgspersoner. Principal Investigator og to yderligere senior rhinologer, der vurderer endoskopiske billeder for slimhindesygdomme, vil dog blive blindet for hver enkelt forsøgspersons tildelte hovedposition.

   Patienterne vil blive randomiseret til en hovedpositionsgruppe, enten liggende hoved tilbage (LHB) eller hoved ned og frem (HDF). Patienterne vil forblive i den tildelte gruppe og administrere deres medicin i deres respektive hovedstilling i 12 uger. Som ovenfor vil patienterne ikke være blinde for, hvilken position de er blevet randomiseret. Principal Investigator og to yderligere senior rhinologer vil dog være blinde for, hvilken position forsøgspersonen havde været orienteret i gennem hele behandlingsperioden (12 uger). Billeder af hvert sinushulrum vil blive optaget ved baseline og efter 12 uger og evalueret ved hjælp af LKES- og PJES-scoringssystemerne. Samlede scores og ændringer i scores vil blive sammenlignet. Randomiseringssekvensen vil ikke blive brudt, før den endelige analyse er færdig.

   Udførelse af undersøgelse:

   Baseline og intervention:

   Voksne CRS-patienter, der tidligere har modtaget FESS, som opfylder inklusions-/eksklusionskriterierne og giver samtykke, vil blive randomiseret til enten LHB- eller HDF-positionerne for at administrere en topisk budesonid-nasal kortikosteroidspray til deres sinushulrum. Baseline-karakteristika vil blive indsamlet fra patientdiagrammer som skitseret ovenfor. Hvert individ i begge undersøgelsesgrupper vil modtage en steril 3 ml sprøjte fastgjort med en mucosal atomiseringsanordning (MAD) spids (Wolf-Tory Medical, Salt Lake City, UT). Denne enhed er fordelagtig, da den producerer en fin tåge, der øger overfladearealet til absorption i de paranasale bihuler.4 Budesonid er et veltolereret, glukokortikoid steroid, der primært anvendes til behandling af astma og nasal polypose.20 Hos SPSC er det standardpraksis at ordinere budesonid til behandling af postoperativ sinonasal inflammation ved hjælp af MAD. Fra diskussion med senior rhinologer ved SPSC instrueres patienterne typisk i at administrere behandling to gange dagligt i 6-12 uger. Dog kan dosis og hyppighed ændres for at passe til individuelle omstændigheder.

   Til formålet med dette forsøg vil patienterne blive instrueret i at fylde hver sprøjte med 2 cc af budesonid (1 mg i 2 cc saltvand) opløsning, der skal fordeles til højre og venstre side af næsen. En udpeget forskningsassistent vil indsamle baseline-data og beskrive og demonstrere den tildelte studiestilling i et separat rum fra hovedefterforskeren. For at sikre, at positionering er blevet korrekt kommunikeret, vil forsøgspersoner derefter orientere sig i den rette position med vejledning fra forskningspersonale, hvis det er nødvendigt. Forsøgspersoner, der er randomiseret til LHB-positionen, vil blive instrueret i at lægge sig på ryggen på det kliniske bord, med hovedet hængende over sengekanten så langt som muligt uden ubehag (Figur 1). Forsøgspersoner, der er randomiseret til HDF-positionen, vil blive instrueret i at knæle ned og placere toppen af ​​deres hoved på jorden og panden tæt på knæene med næseborene opad (Figur 2). Når de er placeret, vil forsøgspersonerne indsætte MAD-sprøjten i en 45-graders vinkel ind i næseklappen, rette spidsen mod den laterale epicanthus af den ipsilaterale kredsløb og trykke sprøjtestemplet helt ned. Emner vil forblive placeret i 60 sekunder. På dette tidspunkt vil en udpeget forskningsmedarbejder blive målt vinklen af ​​emnets hoved i forhold til det vandrette plan ved hjælp af en analog vinkelmåler. Da alle forsøgspersoner muligvis ikke er i stand til at orientere sig i en enkelt standardiseret vinkel, vil efterforskerne bemærke den vinkel, der er mest behagelig for at bestemme en række mulige orienteringer.

   Forsøgspersonerne vil blive instrueret i at administrere budesonid 1mg/2cc-tåger dagligt i 6 uger ved hjælp af MAD-sprøjten i den hovedposition, som de blev randomiseret til ved baselinebesøget. Efter dette tidspunkt vil forsøgspersoner vende tilbage til SPSC for endoskopisk undersøgelse af deres sinushulrum. Bilateral nasal endoskopi vil blive udført med et 2,3 mm Karl Storz stift nasal endoskop. Principal Investigator, der tager billeder af sinushulerne, vil være blind for, hvilken hovedpositionsgruppe forsøgspersonen blev randomiseret. Hvert sinushulrum vil blive vurderet uafhængigt med billeder taget og gemt på en adgangskodebeskyttet, centralt placeret computer. Når endoskopiske billeder er taget for patienter, der vender tilbage efter 12 ugers behandling, vil tre uafhængige senior rhinologer score hver sinushule i henhold til LKES- og PJES-kriterierne.18,19 Dette vil blive gennemført to gange med en 1-uges pause mellem vurderingerne. Svarene vil blive opstillet i separate, password-beskyttede regneark, hvor hver rhinolog modtager en undersøgelseskode for at forhindre identifikation. En blind statistiker vil opsummere dataene og sammenligne den samlede og ændring i endoskopiske score mellem behandlingsgrupperne. Sekundær analyse vil blive afsluttet for at bestemme graden af ​​korrelation og følsomhed mellem LKES- og PJES-svarene. Inter- og intra-rater-pålidelighed vil også blive beregnet for at bestemme omfanget af overensstemmelse mellem scoringssystemerne.

   Dataindsamling:

   Følgende data vil blive indsamlet ved det første klinikbesøg:

   - Baseline-karakteristika vil blive indsamlet, herunder alder (år), køn (mand eller kvinde), antal cigaretter pr. dag (antal), højde (centimeter), vægt (kilogram), hænder (højre eller venstre), antal tidligere sinusoperationer (antal), præoperativ sygdoms sværhedsgrad (Lund-Mackay CT Score).

   Følgende data vil blive indsamlet ved de 6 og 12 ugers opfølgningsbesøg:

   • PJ Endoskopisk score
   • LK Endoskopiske partiturer
   • SNOT-22 scorer
6. STATISTISK ANALYSE:

Bestemmelse af prøvestørrelse:

Fra vores nylige forsøg, der evaluerede LHB- og HDF-positionerne i menneskelige kadavere, var forekomsten af ​​total sprøjtefordeling 76 % og 41 % i LHB- og HDF-positionerne. Ved at inkludere disse resultater udførte efterforskerne en stikprøvestørrelsesberegning ved hjælp af en type I fejl (alfa) på 5 %, type II fejl (beta) på 20 % og en effektstørrelse på 73 %. Effektstørrelsen blev beregnet ved hjælp af incidensandele fra vores centers tidligere forsøg med kadaverprøver, som blev identificeret som klinisk relevant og praktisk opnåeligt. En to-proportionsberegning blev brugt til at sammenligne den gennemsnitlige fordeling af alle anatomiske steder mellem hovedpositionsgrupperne. Beregningen afslørede en nødvendig stikprøvestørrelse på 30 patienter pr. gruppe. Baseret på klinisk erfaring fra Principal Investigator anslås det, at 60 % af patienterne, der har behov for sinuskirurgi (n=400/år), vil være berettiget til optagelse (n=280/år). Med 70 % tilmelding af kvalificerede forsøgspersoner (n=196/år) anslår efterforskerne, at 16 patienter kan rekrutteres hver måned. Justering for en frafaldsrate på 20 %, vil efterforskerne øge vores samlede stikprøvestørrelse (n=60) med 6 patienter. efterforskerne estimerede, at vores ønskede stikprøvestørrelse justering for tab-til-opfølgning (n = 66) vil blive opnået i løbet af 4 måneder (figur 3). Patienter vil blive rekrutteret i lige forhold til forsøgs- og kontrolgruppen (33 i hver arm).

Baseline karakteristika analyse:

Baseline karakteristika for de to grupper vil blive rapporteret. Beskrivende statistik vil blive rapporteret inkluderet gennemsnit, median, standardafvigelse og interval. Disse vil blive rapporteret for alder, højde, vægt, antal tidligere operationer og præoperativ sygdoms sværhedsgrad. Andelen af ​​mænd og kvinder, højre- og venstrehåndede forsøgspersoner og hyppigheden af ​​blodpropper og sammenvoksninger tilstede før interventionen vil også blive beskrevet.

Slutundersøgelsesanalyse:

Subjekts sinushulrum vil blive vurderet ved hjælp af LKES- og PJES-skalaerne. Målinger vil blive foretaget ved baseline og 5 uger efter behandlingen. LKES vurderer hver sinus (etmoid, maxillar, sphenoid, frontal) for tilstedeværelsen af ​​polypper (0 = fraværende, 1 = kun til stede i den midterste meatus, 2 = ud over den midterste meatus); tilstedeværelse af ødem, ardannelse eller skorpedannelse (hver vurderet som 0 = fraværende, 1 = mild, 2 = alvorlig) og tilstedeværelse af udflåd (0 = fraværende, 1 = klar og tynd, 2 = tyk eller purulent). En samlet, bilateral score beregnes for alle evaluerede bihuler. PJES er et lignende scoringssystem, der evaluerer hvert sinushulrum individuelt for at give en samlet bilateral score ud af i alt 80. Yderligere point gives for tilstedeværelsen af ​​allergisk mucin eller purulent udflåd. To endoskopiske scoringer vil blive registreret for hvert forsøgsperson ved at bruge begge skalaer for baseline og 5 uger efter behandling. Forskellen i baseline- og 5-ugers resultater vil blive beregnet for hvert individ og summeret sammen for at give en gennemsnitlig ændring for LHB- og HDF-grupperne. Resultatdata vil blive opsummeret med middelværdi, median, standardafvigelse og interkvartilområde. Students t-test vil blive brugt til at teste, om ændringerne i endoskopiske score er signifikant forskellige mellem behandlingsgrupperne. Pearsons (R) korrelation vil blive beregnet for at bestemme omfanget af lineær sammenhæng mellem LKES og PJES resultaterne. Fra et tidligere studie, der evaluerede sammenhængen mellem endoskopiske scoringssystemer, er der a priori blevet besluttet at kategorisere R < 0,49 som en svag korrelation, 0,50 < R < 0,69 som en moderat korrelation og R > 0,70 som en stærk korrelation. Lineær korrelation vil blive beregnet i form af absolut score og ændring i score mellem undersøgelsestidspunkterne.

For at bestemme omfanget af klinisk overensstemmelse mellem de senior rhinologer, der vurderer hvert enkelt individ, vil intra- og inter-bedømmere kappa-scores blive beregnet. Det er blevet bestemt på forhånd, at score < 0 vil blive tildelt ingen overensstemmelse, 0,01 - 0,20 dårlig overensstemmelse, 0,21-0,40 let enighed, 0,41-0,60 fair aftale, 0,61-0,80 god overensstemmelse, 0,81-0,92 meget god aftale og 0,93-1,00 fremragende aftale.