Optymalna pozycja głowy do dystrybucji miejscowych leków donosowych za pomocą urządzenia do rozpylania błony śluzowej (Head Position)

1. ZAMIAR

   Celem tego badania jest ustalenie, czy pozycja głowy leżącej do tyłu lub z głową skierowaną w dół i do przodu w celu podawania miejscowego rozpylonego leku do nosa skutkuje większą dystrybucją i skutecznością budezonidu podawanego przez urządzenie do rozpylania błony śluzowej u pacjentów z przewlekłym zapaleniem błony śluzowej nosa i zatok, którzy przeszli wcześniej operację zatok .

2. HIPOTEZA

   Badacze stawiają hipotezę, że endoskopowa ocena błony śluzowej zatok przynosowych będzie niższa (poprawiona) u pacjentów zorientowanych w pozycji LHB niż HDF podczas stosowania leku po 12 tygodniach leczenia.

3. UZASADNIENIE:

   Miejscowe leki podawane przez nebulizatory są często stosowane u pacjentów cierpiących na oporny CRS. Nebulizatory są przydatne, ponieważ rozpylają lek w celu zwiększenia kontaktu z otaczającą błoną śluzową. Ta technika jest najbardziej przydatna w przypadku rozległego zapalenia zatok węchowych, sitowych, klinowych i czołowych, gdzie nasilony stan zapalny może blokować drogi drenażu. Zatkane ujścia zatok mogą uniemożliwiać oczyszczanie błony śluzowej, upośledzać czynność rzęsek, a następnie przyczyniać się do infekcji. Leki stosowane miejscowo, takie jak steroidoterapia, są bezpieczną i skuteczną metodą miejscowego zmniejszania stanu zapalnego. Powodzenie rozpylanych leków donosowych zależy od wielu czynników, takich jak grawitacja, niedrożność zatok przynosowych i interpretacja przez pacjenta preferowanej metody podawania. Wcześniej oceniano kilka metod dostarczania do miejscowych terapii donosowych w celu określenia optymalnej pozycji głowy do podawania. Jednak przegląd literatury sugeruje, że optymalna metoda podawania rozpylonych steroidów donosowych do zatok przynosowych u ludzi nie została jeszcze ustalona. Wcześniej sugerowano, że skuteczna dystrybucja donosowych aerozoli steroidowych wymaga kontaktu środków miejscowych z pożądaną błoną śluzową i pozostawania na niej w celu zapobieżenia nawrotom choroby. W prospektywnym badaniu w jednej kohorcie zdrowych ochotników oceniano dystrybucję i klirens aerozolu do nosa znakowanego fluoresceiną rozprowadzanego za pomocą wyciskanej butelki, żelu do nosa lub aerozolu do nosa. Badacze stwierdzili, że nie było znaczącej różnicy w szybkości klirensu między metodami dostarczania.

   Ta próba dostarcza wstępnych dowodów na poparcie dalszych badań nad szybkością dystrybucji po donosowym podaniu steroidów u pacjentów z CRS. Odkrycia nie mogą być uogólnione na szerszą populację CRS, ponieważ włączeni pacjenci byli zdrowi, bez historii CRS lub operacji zatok. Podobnie badacze nie zgłosili pozycji głowy wykorzystywanej do podawania leczenia. Dlatego nie ma formalnego konsensusu co do optymalnej pozycji głowy dla pacjentów z CRS cierpiących na nawracające objawy w zakresie dystrybucji i klirensu donosowych leków steroidowych.

   Doświadczenie kliniczne w St. Paul's Sinus Center (SPSC) zaleca, aby pacjenci ustawiali się w pozycji leżącej z głową do tyłu (LHB), aby skutecznie leczyć obrzęk błony śluzowej stropu sitowego i zachyłka zatoki czołowej. Niniejsze instrukcje opierają się na dowodach zebranych w poprzednim badaniu zwłok przeprowadzonym w naszym ośrodku (w druku). Nasz zespół ocenił wpływ pozycji głowy na dystrybucję fluorescencyjnego aerozolu do nosa w zatokach przynosowych próbek zwłok. Badacze wykorzystali dwie często polecane pozycje głowy, pozycję leżącą głową do tyłu (LHB) lub pozycję Myginda oraz pozycję głową w dół i do przodu (HDF) lub pozycję Moffata. W tej próbie badacze ustawiali próbki zwłok w obu pozycjach badawczych i oceniali obecność fluorescencyjnego aerozolu do nosa w jedenastu klinicznie istotnych obszarach anatomicznych. badacze doszli do wniosku, że pozycja LHB ma istotnie większą częstość rozkładu (OR = 1,85, 95% CI: 3,0, 6,9, p<0,001) we wszystkich ocenianych obszarach niż pozycja HDF. To badanie było ograniczone kilkoma czynnikami, w tym małą liczebnością próby (n=20). Podobnie próbek ze zwłok nie można uogólniać na ludzi, ponieważ wilgotna i rzęskowa błona śluzowa oraz polipy nosa nie są reprezentowane. W związku z tym kontrowersje budzi optymalna pozycja głowy do deponowania leków donosowych.

4. CELE:

   Podstawowy cel

   Głównym celem tego badania klinicznego jest porównanie endoskopowego zapalenia błony śluzowej zatok przynosowych u pacjentów zorientowanych w pozycji LHB i HDF po 12 tygodniach leczenia. Jamy zatok u pacjenta zostaną ocenione za pomocą zatwierdzonego endoskopowego systemu oceny stopnia zaawansowania błony śluzowej najpierw na początku leczenia, a następnie po 6 i 12 tygodniach leczenia. Całkowite wyniki zostaną porównane między grupami leczenia. Endoskopowe systemy oceny zaawansowania Lund-Kennedy (LKES) i Philpott-Javer (PJES) zostaną wykorzystane do ilościowego określenia ciężkości choroby zatok przynosowych. Główny badacz przeprowadzi wszystkie oceny endoskopowe i nie będzie wiedział o przydziale do leczenia.

   Cele drugorzędne:

   Drugorzędnymi celami tego badania będzie porównanie wyników LKES i PJES w celu porównania wrażliwości na zmianę w okresie leczenia i stopnia korelacji między całkowitymi wynikami a zmianą wyników między systemami punktacji. Rzetelność między oceniającymi i między oceniającymi zostanie obliczona i porównana dla każdego systemu punktacji. Celem tego drugorzędnego wyniku jest walidacja PJES z „złotym standardem” i szeroko stosowanym LKES, pod względem ogólnego wyniku i wrażliwości na leczenie.

5. METODA BADAŃ:

   Projekt badania:

   Równoległe, randomizowane, kontrolowane badanie z pojedynczą ślepą próbą z udziałem pacjentów wcześniej losowo przydzielonych do grup leczenia LHB lub HDF (z części 1) w celu porównania endoskopowej oceny błony śluzowej zatok przynosowych po 12 tygodniach leczenia.

   Pacjenci spełniający kryteria włączenia i wyłączenia zostaną zwerbowani do badania w klinice. Po badaniu pacjenci dobrowolnie wyrażą zgodę na udział w badaniu, rozpocznie się zbieranie danych.

   Randomizacja

   Ramię leczenia nr 1: Podawanie miejscowego aerozolu do nosa znakowanego fluorescencyjnie w pozycji LHB.

   Ramię leczenia nr 2: Podawanie miejscowego aerozolu do nosa znakowanego fluorescencyjnie w pozycji HDF.

   Dorośli pacjenci cierpiący na oporne na leczenie objawy CRS po FESS zostaną losowo przydzieleni do grupy terapeutycznej nr 1 lub grupy terapeutycznej nr 2 w równych proporcjach. Sekwencja zostanie wygenerowana komputerowo przez statystyka próbnego. Sekwencja zostanie uporządkowana losowo permutowanymi blokami, aby zapewnić, że alokacja pozostanie ukryta. Sekwencja będzie utrzymywana na komputerze znajdującym się w St. Paul's Sinus Center (SPSC) z surowymi hasłami niezbędnymi do uzyskania dostępu. Nieprzezroczyste zapieczętowane koperty z przydziałami leczenia będą przechowywane w bezpiecznym miejscu i dostępne tylko dla personelu badawczego w SPSC. Po powiadomieniu personelu badawczego o potencjalnym kandydacie zostaną ocenione kryteria włączenia i wykluczenia. Po wyrażeniu zgody zostanie pobrana kolejna koperta i przydzielona grupa terapeutyczna. Po przydzieleniu leczenia pacjent zachowa kopertę, aby mieć pewność, że główny badacz nie będzie wiedział o przydzieleniu mu leczenia.

   Oślepiający:

   Część 1:

   Ponieważ pacjenci będą musieli ustawić się w odpowiednich pozycjach do badania, zaślepienie nie będzie możliwe dla badanych. Jednak główny badacz i dwaj dodatkowi starsi rynolodzy oceniający obrazy endoskopowe pod kątem ciężkości choroby błony śluzowej nie będą znali przydzielonej pozycji głowy każdego pacjenta.

   Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy ułożenia głowy w pozycji leżącej z głową do tyłu (LHB) lub głową w dół i do przodu (HDF). Pacjenci pozostaną w przydzielonej grupie i będą podawać leki w odpowiedniej pozycji głowy przez 12 tygodni. Jak powyżej, pacjenci nie będą ślepi na to, do której pozycji zostali losowo przydzieleni. Jednak główny badacz i dwóch dodatkowych starszych rynologów nie będzie wiedziało, w jakiej pozycji znajdował się pacjent przez cały okres leczenia (12 tygodni). Obrazy każdej jamy zatoki zostaną zarejestrowane na początku badania i po 12 tygodniach i ocenione przy użyciu systemów punktacji LKES i PJES. Porównywane będą wyniki całkowite i zmiany w wynikach. Sekwencja randomizacji nie zostanie przerwana, dopóki ostateczna analiza nie zostanie zakończona.

   Prowadzenie studiów:

   Wartość wyjściowa i interwencja:

   Dorośli pacjenci z CRS, którzy otrzymali wcześniej FESS, którzy spełniają kryteria włączenia/wyłączenia i wyrażą zgodę, zostaną losowo przydzieleni do pozycji LHB lub HDF w celu podania miejscowego kortykosteroidu donosowego w aerozolu budezonidu do jam zatok. Charakterystyka wyjściowa zostanie zebrana z kart pacjentów, jak opisano powyżej. Każdy pacjent w obu grupach badawczych otrzyma sterylną 3 ml strzykawkę przymocowaną końcówką urządzenia do atomizacji błony śluzowej (MAD) (Wolf-Tory Medical, Salt Lake City, UT). To urządzenie jest korzystne, ponieważ wytwarza delikatną mgiełkę, zwiększając powierzchnię wchłaniania w zatokach przynosowych.4 Budezonid jest dobrze tolerowanym glikokortykosteroidem stosowanym głównie w leczeniu astmy i polipowatości nosa.20 W SPSC standardową praktyką jest przepisywanie budezonidu w celu leczenia pooperacyjnego zapalenia zatok przynosowych z wykorzystaniem MAD. Z dyskusji ze starszymi rynologami w SPSC wynika, że ​​pacjenci są zwykle instruowani, aby podawać lek dwa razy dziennie przez 6-12 tygodni. Jednak dawkowanie i częstotliwość mogą być modyfikowane w celu dostosowania do indywidualnych okoliczności.

   Na potrzeby tego badania pacjenci zostaną poinstruowani, aby napełnić każdą strzykawkę 2 cm3 roztworu budezonidu (1 mg w 2 cm3 soli fizjologicznej) w celu rozprowadzenia po prawej i lewej stronie nosa. Wyznaczony asystent naukowy zbierze dane wyjściowe oraz opisze i zademonstruje przydzielone stanowisko badawcze w pomieszczeniu oddzielnym od głównego badacza. Aby upewnić się, że pozycjonowanie zostało prawidłowo zakomunikowane, badani ustawią się w odpowiedniej pozycji z pomocą personelu badawczego, jeśli to konieczne. Pacjenci przydzieleni losowo do pozycji LHB zostaną poinstruowani, aby położyć się na plecach na stole klinicznym, z głową zwisającą jak najdalej poza krawędź łóżka bez dyskomfortu (ryc. 1). Badani przydzieleni losowo do pozycji HDF zostaną poinstruowani, aby uklękli, umieszczając czubek głowy na ziemi i czoło blisko kolan z nozdrzami skierowanymi do góry (ryc. 2). Po ustawieniu, badani wprowadzają strzykawkę MAD pod kątem 45 stopni do zastawki nosowej, kierują końcówkę na nasadę boczną oczodołu ipsilateralnego i całkowicie wciskają tłok strzykawki. Badani pozostaną w pozycji przez 60 sekund. W tym czasie wyznaczony pracownik naukowy będzie mierzyć kąt głowy badanych w stosunku do płaszczyzny poziomej za pomocą kątomierza analogowego. Ponieważ wszyscy badani mogą nie być w stanie zorientować się pod jednym znormalizowanym kątem, badacze zanotują kąt najwygodniejszy, aby określić zakres możliwych orientacji.

   Pacjenci zostaną poinstruowani, aby codziennie przez 6 tygodni podawać nebule budezonidu 1 mg/2 cm3 za pomocą strzykawki MAD, w pozycji głowy, do której zostali losowo przydzieleni podczas wizyty wyjściowej. Po tym czasie pacjenci wrócą do SPSC w celu wykonania badania endoskopowego zatok. Obustronna endoskopia nosa zostanie przeprowadzona przy użyciu sztywnego endoskopu nosowego firmy Karl Storz o średnicy 2,3 mm. Główny badacz wykonujący zdjęcia zatok przynosowych nie będzie wiedział, do której grupy ułożenia głowy został losowo przydzielony pacjent. Każda jama zatokowa zostanie oceniona niezależnie za pomocą zdjęć zrobionych i zapisanych na chronionym hasłem, centralnie umieszczonym komputerze. Po wykonaniu zdjęć endoskopowych u pacjentów powracających po 12 tygodniach leczenia, trzech niezależnych starszych rynologów oceni każdą jamę zatoki zgodnie z kryteriami LKES i PJES.18,19 Zostanie to zakończone dwukrotnie, z 1-tygodniową przerwą między ocenami. Odpowiedzi zostaną zestawione w oddzielnych, chronionych hasłem arkuszach kalkulacyjnych, a każdy rynolog otrzyma kod badania, aby zapobiec identyfikacji. Niewidomy statystyk podsumowuje dane i porównuje sumę i zmiany w wynikach endoskopii między leczonymi grupami. Wtórna analiza zostanie zakończona w celu określenia stopnia korelacji i wrażliwości między odpowiedziami LKES i PJES. Obliczona zostanie również wiarygodność między oceniającymi i między oceniającymi, aby określić zakres zgodności między systemami punktacji.

   Gromadzenie danych:

   Podczas pierwszej wizyty w klinice zostaną zebrane następujące dane:

   - Zostaną zebrane podstawowe cechy, w tym wiek (lata), płeć (mężczyzna lub kobieta), liczba papierosów dziennie (liczba), wzrost (centymetry), waga (kilogramy), ręka (prawa lub lewa), liczba wcześniejszych operacji zatok (liczba), ciężkość choroby przed operacją (wynik Lund-Mackay CT).

   Następujące dane zostaną zebrane podczas wizyt kontrolnych po 6 i 12 tygodniach:

   • Wyniki endoskopowe PJ
   • LK Wyniki endoskopowe
   • Wyniki SNOT-22
6. ANALIZA STATYSTYCZNA:

Określenie wielkości próbki:

Z naszego ostatniego badania oceniającego pozycje LHB i HDF na zwłokach ludzkich wynika, że ​​częstość całkowitego rozprowadzenia oprysku wynosiła 76% i 41% w pozycjach LHB i HDF. Uwzględniając te ustalenia, badacze przeprowadzili obliczenia wielkości próby, stosując błąd typu I (alfa) wynoszący 5%, błąd typu II (beta) wynoszący 20% i wielkość efektu 73%. Wielkość efektu obliczono na podstawie proporcji częstości występowania z poprzedniego badania naszego ośrodka na próbkach zwłok, które uznano za istotne klinicznie i praktycznie osiągalne. Do porównania średniego rozkładu wszystkich miejsc anatomicznych między grupami ułożenia głowy zastosowano obliczenie dwuproporcjonalne. Obliczenia wykazały wymaganą wielkość próby 30 pacjentów na grupę. Na podstawie doświadczenia klinicznego Głównego Badacza szacuje się, że 60% pacjentów wymagających operacji zatok (n=400/rok) będzie kwalifikować się do rekrutacji (n=280/rok). Biorąc pod uwagę 70% zapisów kwalifikujących się pacjentów (n=196/rok), badacze szacują, że co miesiąc można rekrutować 16 pacjentów. Dostosowując się do wskaźnika rezygnacji wynoszącego 20%, badacze zwiększą całkowitą wielkość naszej próby (n=60) o 6 pacjentów. badacze oszacowali, że pożądana przez nas wielkość próby, dostosowana do straty w okresie obserwacji (n = 66), zostanie osiągnięta w ciągu 4 miesięcy (ryc. 3). Pacjenci będą rekrutowani w równych proporcjach do grup eksperymentalnych i kontrolnych (po 33 w każdym ramieniu).

Analiza cech wyjściowych:

Podana zostanie wyjściowa charakterystyka obu grup. Przedstawione zostaną statystyki opisowe, w tym średnia, mediana, odchylenie standardowe i zakres. Zostaną one podane w odniesieniu do wieku, wzrostu, wagi, liczby wcześniejszych operacji i ciężkości choroby przed operacją. Opisany zostanie również odsetek mężczyzn i kobiet, osób praworęcznych i leworęcznych oraz częstość występowania zakrzepów krwi i zrostów przed interwencją.

Koniec analizy badania:

Ubytki zatok u pacjenta zostaną ocenione za pomocą skali LKES i PJES. Pomiary zostaną wykonane na początku leczenia i 5 tygodni po leczeniu. LKES ocenia każdą zatokę (sitową, szczękową, klinową, czołową) pod kątem obecności polipów (0=brak, 1=obecność tylko w przewodzie środkowym, 2=poza przewodem środkowym); obecność obrzęku, blizn lub strupów (każdy oceniany jako 0=brak, 1=łagodny, 2=poważny) oraz obecność wydzieliny (0=brak, 1=przejrzysty i cienki, 2=gruby lub ropny). Całkowity, obustronny wynik jest obliczany dla wszystkich ocenianych zatok. PJES to podobny system punktacji, który ocenia każdą jamę zatokową indywidualnie, aby uzyskać łączną ocenę obustronną z łącznej liczby 80. Dodatkowe punkty przyznawane są za obecność śluzu alergicznego lub wydzieliny ropnej. Dla każdego osobnika zostaną zapisane dwie oceny endoskopowe, przy użyciu obu skal dla wartości początkowej i 5 tygodni po leczeniu. Różnica w wynikach wyjściowych i 5-tygodniowych zostanie obliczona dla każdego pacjenta i zsumowana, aby uzyskać średnią zmianę dla grup LHB i HDF. Dane dotyczące wyników zostaną podsumowane za pomocą średniej, mediany, odchylenia standardowego i rozstępu międzykwartylowego. Test t-Studenta zostanie wykorzystany do sprawdzenia, czy zmiany w wynikach endoskopowych różnią się istotnie między grupami terapeutycznymi. Korelacja Pearsona (R) zostanie obliczona w celu określenia zakresu liniowego związku między wynikami LKES i PJES. Na podstawie poprzedniego badania oceniającego związek między endoskopowymi systemami punktacji podjęto a priori decyzję o sklasyfikowaniu R < 0,49 jako korelacji słabej, 0,50 < R < 0,69 jako korelacji umiarkowanej i R > 0,70 jako korelacji silnej. Korelacja liniowa zostanie obliczona pod względem wyniku bezwzględnego i zmiany wyniku między punktami czasowymi badania.

Aby określić zakres zgodności klinicznej między starszymi rynologami oceniającymi każdego pacjenta, zostaną obliczone wyniki kappa wewnątrz i między oceniającymi. Ustalono a priori, że punktacja < 0 zostanie przypisana brak zgody, 0,01 - 0,20 słaba zgodność, 0,21-0,40 niewielka zgoda, 0,41-0,60 uczciwa zgoda, 0,61-0,80 dobra zgodność, 0,81-0,92 bardzo dobra zgodność i 0,93-1,00 znakomita zgoda.