Az optimális fejhelyzet a helyi orr-gyógyszerek elosztásához a nyálkahártya-porlasztó eszközzel (Head Position)

1. CÉLJA

   Ennek a vizsgálatnak az a célja, hogy megállapítsa, hogy a topikális porlasztott nazális gyógyszer beadásakor a fej hátra fekve vagy a fej lefelé és előrefelé állása a nyálkahártya-porlasztó eszközzel beadott budezonid nagyobb eloszlását és hatékonyságát eredményezi-e olyan krónikus orrnyálkahártya-gyulladásban szenvedő betegeknél, akiknél korábban arcüregműtéten estek át. .

2. HIPOTÉZIS

   A kutatók azt feltételezik, hogy az endoszkópos sinonasalis nyálkahártya pontszámok alacsonyabbak (javultak) az LHB pozícióban, mint a HDF pozícióban orientált betegeknél, ha gyógyszeres kezelést alkalmaznak 12 hetes kezelés után.

3. INDOKOLÁS:

   A porlasztók által beadott helyi gyógyszereket gyakran alkalmazzák a refrakter CRS-ben szenvedő betegeknél. A porlasztók hasznosak, mivel porlasztják a gyógyszert a környező nyálkahártyával való érintkezés fokozása érdekében. Ez a technika a leghasznosabb a szaglóhasadék, az ethmoid, a sphenoid és a frontalis sinusok széles körben elterjedt gyulladása esetén, ahol a fokozott gyulladás akadályozhatja a vízelvezető utakat. Az elzáródott sinus ostia megakadályozhatja a nyálkahártya kiürülését, ronthatja a ciliáris funkciót, és ezt követően hozzájárulhat a fertőzéshez. A helyi gyógyszeres kezelés, például a szteroidterápia biztonságos és hatékony módszer a gyulladás helyi csökkentésére. A porlasztott nazális gyógyszerek sikere számos tényezőtől függ, mint például a gravitáció, a szinonasalis anatómia obstruktív jellemzői és a páciens által választott beadási mód értelmezése. A helyi nazális terápiák számos bejuttatási módszerét korábban értékelték, hogy meghatározzák a beadáshoz szükséges optimális fejhelyzetet. Az irodalom áttekintése azonban azt sugallja, hogy a porlasztott orr-szteroidoknak az orrmelléküregekbe történő beadásának optimális módszerét még nem határozták meg. Korábban azt javasolták, hogy az intranazális szteroid spray-k sikeres elosztásához a helyi szerek érintkezése és a kívánt nyálkahártyán maradása szükséges, hogy megakadályozzák a betegség kiújulását. Egy prospektív egykohorszos vizsgálatban egészséges alanyokat vontak be, hogy értékeljék a fluoreszceinnel jelölt orrspray eloszlását és kiürülési sebességét összenyomható flakon, orrgél vagy orrspray eszköz segítségével. A kutatók azt találták, hogy nincs szignifikáns különbség a kiürülési arányban a szállítási módok között.

   Ez a vizsgálat biztosítja az előzetes bizonyítékokat, amelyek alátámasztják a CRS-betegeknél az intranazális szteroid adagolásból származó eloszlási sebesség további vizsgálatát. Az eredményeket nem lehet szélesebb CRS-populációra általánosítani, mivel a bevont betegek egészségesek voltak, és nem szerepeltek CRS-en vagy arcüreg-műtéten. Hasonlóképpen, a vizsgálók nem számoltak be a kezelés beadásához használt fejhelyzetről. Ezért továbbra sincs formális konszenzus a visszatérő tünetektől szenvedő CRS-betegek optimális fejhelyzetét illetően az intranazális szteroid gyógyszerek eloszlását és kiürülési sebességét illetően.

   A St. Paul's Sinus Centerben (SPSC) szerzett klinikusok tapasztalata azt javasolta, hogy a betegek a fej hátrafekvésében (LHB) tájékozódjanak, hogy hatékonyan kezeljék az ethmoid tető és a frontális sinus recessus ödémás nyálkahártyáját. Ezek az utasítások a központunkban lefolytatott korábbi holttesti vizsgálat során gyűjtött bizonyítékokon alapulnak (sajtó alatt). Csapatunk értékelte a fej helyzetének hatását a fluoreszcens orrspray eloszlására a holttestminták orrmelléküregében. A nyomozók két általánosan utasított fejhelyzetet alkalmaztak, a fekvő fej hátra (LHB) vagy Mygind pozíciót és a fej lefelé és előre (HDF) vagy Moffat pozíciót. Ebben a kísérletben a kutatók a holttest-mintákat mindkét vizsgálati pozícióba orientálták, és tizenegy klinikailag releváns anatómiai területen értékelték a fluoreszcens orrspray jelenlétét. A kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy az LHB pozíció szignifikánsan nagyobb eloszlási gyakorisággal rendelkezik (OR = 1,85, 95% CI: 3,0, 6,9, p< 0,001) minden értékelt területen, mint a HDF pozíció. Ezt a vizsgálatot számos tényező korlátozta, köztük egy kis mintaméret (n=20). Hasonlóképpen, a holttest minták nem általánosíthatók emberre, mivel a nedves és csillós nyálkahártya, valamint az orrpolipok nem jelennek meg. Ezért továbbra is ellentmondásos az optimális fejhelyzet az intranazális gyógyszer lerakásához.

4. CÉLKITŰZÉSEK:

   Az elsődleges célkítűzés

   Ennek a klinikai vizsgálatnak az elsődleges célja az endoszkópos szinonasalis nyálkahártya-gyulladás összehasonlítása az LHB és HDF pozícióban orientált betegek között 12 hetes kezelés után. Az alany sinusüregeit validált endoszkópos nyálkahártya-stádium-meghatározó rendszerrel először a kiinduláskor, majd a kezelés 6. és 12. hetében értékelik. Az összpontszámokat a kezelési csoportok között összehasonlítják. A Lund-Kennedy (LKES) és a Philpott-Javer (PJES) endoszkópos stádiummeghatározó rendszereket fogják használni a szinonasalis betegség súlyosságának számszerűsítésére. A vizsgálatvezető elvégzi az összes endoszkópos értékelést, és vak lesz a kezelés elosztása iránt.

   Másodlagos célok:

   Ennek a vizsgálatnak a másodlagos célja az LKES és a PJES pontszámok összehasonlítása a kezelési időszak alatti változásokra való érzékenység, valamint az összpontszámok és a pontozási rendszerek közötti pontszámok változása közötti korreláció mértékének összehasonlítása érdekében. Minden pontozási rendszer esetében kiszámítják és összehasonlítják az értékelők közötti és az értékelésen belüli megbízhatóságot. Ennek a másodlagos kimenetelnek az a célja, hogy a PJES-t az "arany standard" és a széles körben használt LKES alapján validálja az általános pontszám és a kezelésre való érzékenység szempontjából.

5. KUTATÁSI MÓDSZER:

   Dizájnt tanulni:

   Párhuzamos, egyszeresen vak, randomizált, kontrollált vizsgálatban korábban LHB- vagy HDF-kezelési karokba randomizált alanyok (1. részből) végeztek, hogy összehasonlítsák az endoszkópos sinonasalis nyálkahártya pontszámait 12 hetes kezelés után.

   Azok a betegek, akik megfelelnek a felvételi és kizárási kritériumoknak, a klinikán vesznek részt a vizsgálatban. Miután a vizsgálatban részt vevő betegek önkéntesen hozzájárultak a vizsgálatban való részvételhez, megkezdődik az adatgyűjtés.

   Randomizálás

   1. kezelési kar: Helyi fluoreszcens jelzésű orrspray beadása LHB pozícióban.

   2. kezelési kar: Helyi fluoreszcens jelzésű orrspray beadása HDF pozícióban.

   A FESS utáni refrakter CRS-tünetekben szenvedő felnőtt betegeket egyenlő arányban randomizálják az 1. vagy a 2. kezelési karba. A sorozatot a próbastatisztikus számítógép generálja. A szekvencia véletlenszerűen permutált blokkokba kerül, hogy az allokáció rejtve maradjon. A szekvenciát a St. Paul's Sinus Centerben (SPSC) elhelyezett számítógépen tartják fenn, a hozzáféréshez szükséges szigorú jelszavakkal. A kezelési feladatokat tartalmazó, nem átlátszó, lezárt borítékokat biztonságos környezetben tárolják, és csak az SPSC tanulmányozói férhetnek hozzá. Amikor a vizsgálati személyzetet értesítik egy potenciális jelöltről, a felvételi és kizárási kritériumokat értékelik. A beleegyezés megadása után a következő egymást követő borítékot veszik, és kijelölik a kezelési csoportot. A kezelés kijelölése után a páciens megőrzi a borítékot, hogy biztosítsa, hogy a vizsgálatvezető nem tudja a kezelés kiosztását.

   Vakítás:

   1. rész:

   Mivel a betegeknek a megfelelő vizsgálati pozícióban kell tájékozódniuk, a vakítás nem valósítható meg az alanyok számára. Mindazonáltal a vezető kutató és két további vezető rhinológus, akik az endoszkópos képeket értékelik a nyálkahártya-betegség súlyossága szempontjából, nem lesznek tekintettel az egyes alanyok fejének kiosztott helyzetére.

   A betegeket véletlenszerűen besorolják egy fejpozíció-csoportba, vagy a Fej hátrafekvés (LHB) vagy a Fej lefelé és előre (HDF) pozícióba. A betegek a kijelölt csoportban maradnak, és 12 hétig a fejükben adják be gyógyszereiket. A fentieknek megfelelően a betegek nem lesznek vakok arra vonatkozóan, hogy melyik pozícióba kerültek véletlenszerűen. Mindazonáltal a kutatóvezető és két további vezető orrológus nem fogja tudni, hogy az alany a kezelési időszak (12 hét) során melyik pozícióba került. Az egyes sinusüregek képeit az alapvonalon és 12 hét után rögzítik, és az LKES és PJES pontozási rendszerrel értékelik. Összehasonlítják az összpontszámokat és a pontszámok változását. A véletlen besorolási szekvencia nem szakad meg, amíg a végső elemzés be nem fejeződik.

   A tanulmány lebonyolítása:

   Alapállapot és beavatkozás:

   Felnőtt CRS-betegek, akik korábban FESS-ben részesültek, és megfelelnek a felvételi/kizárási kritériumoknak, és beleegyezést adtak, véletlenszerűen besorolják az LHB vagy HDF pozícióba, hogy budezonid helyi orrkortikoszteroid spray-t adjanak a sinusüregükbe. Az alapjellemzőket a betegtáblázatokból gyűjtjük össze a fent leírtak szerint. Mindkét vizsgálati csoportban minden alany kap egy steril, 3 ml-es fecskendőt, amelyet Mucosal Atomization Device (MAD) hegyével rögzítettek (Wolf-Tory Medical, Salt Lake City, UT). Ez az eszköz előnyös, mivel finom ködöt bocsát ki, megnövelve a felszívódáshoz szükséges felületet az orrmelléküregekben.4 A budezonid egy jól tolerálható glükokortikoid szteroid, amelyet elsősorban asztma és orrpolipózis kezelésére használnak.20 Az SPSC-nél bevett gyakorlat, hogy budezonidot írnak fel a posztoperatív szinonasalis gyulladás kezelésére MAD felhasználásával. Az SPSC vezető orrológusaival folytatott megbeszélések alapján a betegeket általában arra utasítják, hogy naponta kétszer adják be a kezelést 6-12 héten keresztül. Az adagolás és a gyakoriság azonban az egyéni körülményeknek megfelelően módosítható.

   A vizsgálat során a betegeket arra utasítják, hogy töltsenek be minden fecskendőbe 2 cm3 budezonid oldatot (1 mg 2 cm3 sóoldatban), amelyet az orr jobb és bal oldalára kell elosztani. Egy kijelölt kutatási asszisztens gyűjti össze az alapadatokat, és írja le és demonstrálja a kiosztott tanulmányi pozíciót a vezető kutatótól külön helyiségben. A helymeghatározás helyes közlésének biztosítása érdekében az alanyok szükség esetén a kutatószemélyzet irányításával tájékozódnak a megfelelő pozícióban. Az LHB pozícióba randomizált alanyokat arra utasítjuk, hogy hanyatt feküdjenek a klinikai asztalon, fejüket az ágy szélén lógva, amennyire csak lehetséges, kényelmetlenség nélkül (1. ábra). A HDF pozícióba véletlenszerűen kiválasztott alanyokat arra utasítják, hogy térdeljenek le, fejük tetejét a talajra, homlokukat pedig a térdükhöz közel helyezzék, orrlyukaikkal felfelé (2. ábra). Miután elhelyezték, az alanyok 45 fokos szögben behelyezik a MAD-fecskendőt az orrbillentyűbe, a hegyét az azonos oldali orbita oldalsó epikantuszához irányítják, és teljesen lenyomják a fecskendő dugattyúját. Az alanyok 60 másodpercig a helyükön maradnak. Ekkor egy kijelölt kutató munkatárs megméri az alany fejének a vízszintes síkhoz viszonyított szögét egy analóg szögmérő segítségével. Mivel előfordulhat, hogy nem minden alany tud tájékozódni egyetlen szabványos szögben, a vizsgálók megjegyzik a legkényelmesebb szöget a lehetséges tájolások tartományának meghatározásához.

   Az alanyokat arra utasítják, hogy 6 héten keresztül adják be a budezonid 1 mg/2 cm3-es ködöket a MAD fecskendő használatával, abban a fejhelyzetben, amelybe a kiindulási vizit alkalmával véletlenszerűen besorolták őket. Ezen idő elteltével az alanyok visszatérnek az SPSC-be, hogy endoszkópos vizsgálatot végezzenek sinusüregükön. A kétoldali orr endoszkópiát 2,3 mm-es Karl Storz merev orr endoszkóppal végezzük. A szinuszüregek képeit rögzítő vezető kutató vak lesz arra, hogy az alany melyik fejpozíciócsoportba került véletlenszerűen. Az egyes sinusüregeket egymástól függetlenül értékelik a rögzített képekkel, amelyeket egy jelszóval védett, központilag elhelyezett számítógépen tárolnak. Miután endoszkópos felvételeket készítenek a 12 hetes kezelés után visszatérő betegekről, három független vezető rhinológus értékeli az egyes sinusüregeket az LKES és PJES kritériumok szerint.18,19 Ezt kétszer fejezik be, az értékelések között 1 hét szünettel. A válaszokat különálló, jelszóval védett táblázatokba foglaljuk, és minden rhinológus vizsgálati kódot kap az azonosítás megakadályozása érdekében. Egy vak statisztikus összegzi az adatokat, és összehasonlítja az endoszkópos pontszámok összértékét és változását a kezelési csoportok között. Másodlagos analízissel meghatározzuk az LKES és a PJES válaszok közötti korreláció mértékét és érzékenységét. A pontozási rendszerek közötti egyezés mértékének meghatározásához a köz- és az értékelésen belüli megbízhatóságot is kiszámítják.

   Adatgyűjtés:

   Az első klinikai látogatáskor a következő adatokat gyűjtjük össze:

   - Össze kell gyűjteni az alapjellemzőket, beleértve az életkort (év), a nemet (férfi vagy nő), a napi cigaretták számát (számlálás), a magasságot (centiméter), a súlyt (kilogramm), a kezességet (jobbra vagy balra), a korábbi arcüreg-műtétek számát. (szám), a preoperatív betegség súlyossága (Lund-Mackay CT Score).

   A következő adatokat gyűjtjük a 6 és 12 hetes utóellenőrző látogatásokon:

   • PJ endoszkópos pontszámok
   • LK Endoszkópos pontszámok
   • SNOT-22 pontszámok
6. STATISZTIKAI ANALÍZIS:

A minta méretének meghatározása:

A közelmúltban végzett kísérletünkből, amely az LHB és HDF pozíciókat értékelte emberi holttestekben, a teljes permet eloszlás előfordulása 76%, az LHB és HDF pozíciókban pedig 41% volt. Ezeket az eredményeket figyelembe véve a kutatók a minta méretének kiszámítását végezték el 5%-os I. típusú hiba (alfa), 20%-os II. típusú hiba (béta) és 73%-os hatásméret felhasználásával. A hatás méretét a központunk korábbi, holttestmintákon végzett vizsgálatának előfordulási arányai alapján számítottuk ki, amelyet klinikailag relevánsnak és gyakorlatilag elérhetőnek találtunk. Kétarányos számítást alkalmaztunk az összes anatómiai hely átlagos eloszlásának összehasonlítására a fejpozíció-csoportok között. A számítás szerint csoportonként 30 beteg minta szükséges. A vezető kutató klinikai tapasztalatai alapján a becslések szerint a sinus műtétet igénylő betegek 60%-a (n=400/év) lesz jogosult a felvételre (n=280/év). A jogosult alanyok 70%-át (n=196/év) figyelembe véve a vizsgálók becslése szerint havonta 16 beteget lehet toborozni. A 20%-os lemorzsolódási arányhoz igazítva a vizsgálók 6 beteggel növelik a teljes mintánkat (n=60). a vizsgálók úgy becsülték, hogy a követési veszteséghez igazított minta kívánt méretét (n = 66) 4 hónapon belül elérjük (3. ábra). A betegeket egyenlő arányban veszik fel a kísérleti és a kontrollcsoportba (33-an mindkét karban).

Alapjellemzők elemzése:

A két csoport kiindulási jellemzőit közöljük. A leíró statisztikák az átlagot, a mediánt, a szórást és a tartományt tartalmazzák. Ezeket az életkor, a magasság, a testsúly, a korábbi műtétek száma és a preoperatív betegség súlyossága tekintetében jelentik. Leírjuk továbbá a hím és nőstény, jobb- és balkezes alanyok arányát, valamint a beavatkozás előtt jelenlévő vérrögök és összenövések gyakoriságát.

A tanulmány végi elemzése:

Az alany sinus üregeit az LKES és a PJES skálák segítségével értékeljük. A méréseket a kiinduláskor és a kezelés után 5 héttel végezzük. Az LKES megvizsgálja az egyes sinusokat (ethmoid, maxilláris, sphenoid, frontalis) polipok jelenlétére (0 = nincs jelen, 1 = csak a középső ínyben van jelen, 2 = a középső nyúlványon túl); ödéma, hegesedés vagy kéregképződés (mindegyik értékelése 0 = nincs, 1 = enyhe, 2 = súlyos) és váladékozás (0 = nincs, 1 = tiszta és vékony, 2 = vastag vagy gennyes). A teljes, kétoldali pontszámot kiszámítjuk az összes értékelt sinusra. A PJES egy hasonló pontozási rendszer, amely minden egyes sinus üreget külön-külön értékel, és így összesen 80-ból kétoldali összpontszámot kap. További pontok járnak allergiás mucin vagy gennyes váladék jelenléte esetén. Minden alanynál két endoszkópos pontszámot rögzítünk, mindkét skálát használva a kiindulási és 5 héttel a kezelés után. Az alapvonal és az 5 hetes eredmények különbségét minden egyes alanyra kiszámítjuk, és összeadjuk, így az LHB és HDF csoport átlagos változását kapjuk. Az eredményadatokat az átlag, a medián, a szórás és az interkvartilis tartomány összegzi. A Students t-teszt segítségével teszteljük, hogy az endoszkópos pontszámok változásai szignifikánsan eltérnek-e a kezelési csoportok között. A Pearson-féle (R) korreláció kiszámítása az LKES és PJES eredmények közötti lineáris asszociáció mértékének meghatározására szolgál. Egy korábbi, az endoszkópos pontozási rendszerek közötti összefüggést értékelő tanulmányból az a priori döntés született, hogy R < 0,49 gyenge korrelációnak, 0,50 < R < 0,69 mérsékelt korrelációnak, R > 0,70 erős korrelációnak minősül. A lineáris korrelációt az abszolút pontszám és a vizsgálati időpontok közötti pontszám változása alapján számítjuk ki.

Az egyes alanyokat értékelő vezető rhinológusok közötti klinikai egyetértés mértékének meghatározásához intra- és inter-rater kappa-pontszámokat számítanak ki. Előzetesen meghatározásra került, hogy a 0-nál kisebb pontszámokhoz nincs egyetértés, 0,01 - 0,20 gyenge egyetértés, 0,21-0,40 csekély egyezés, 0,41-0,60 korrekt megegyezés, 0,61-0,80 jó megegyezés, 0,81-0,92 nagyon jó megegyezés és 0,93-1,00 kiváló megegyezés.