La posición óptima de la cabeza para distribuir medicación nasal tópica utilizando el dispositivo de atomización de la mucosa (Head Position)

1. OBJETIVO

   El propósito de este estudio es determinar si la posición de la cabeza tumbada hacia atrás o hacia abajo y hacia adelante para administrar medicación nasal atomizada tópica da como resultado una mayor distribución y eficacia de la budesonida administrada a través del dispositivo de atomización de la mucosa en pacientes con rinosinusitis crónica que se han sometido a una cirugía sinusal previa. .

2. HIPÓTESIS

   Los investigadores plantean la hipótesis de que las puntuaciones endoscópicas de la mucosa sinonasal serán más bajas (mejores) en los pacientes orientados en la posición LHB que en la HDF mientras se aplica la medicación después de 12 semanas de tratamiento.

3. JUSTIFICACIÓN:

   Los medicamentos tópicos administrados por nebulizadores se utilizan con frecuencia para pacientes que padecen CRS refractario. Los nebulizadores son útiles porque atomizan la medicación para aumentar el contacto con la mucosa circundante. Esta técnica es más útil para la inflamación generalizada de la hendidura olfatoria, los senos etmoidales, esfenoidales y frontales, donde el aumento de la inflamación puede obstruir las vías de drenaje. Los orificios de los senos paranasales obstruidos pueden impedir el aclaramiento de la mucosa, deteriorar la función ciliar y posteriormente contribuir a la infección. La medicación tópica, como la terapia con esteroides, es un método seguro y eficaz para reducir la inflamación localmente. El éxito de los medicamentos nasales atomizados depende de múltiples factores, como la gravedad, las características obstructivas de la anatomía sinonasal y la interpretación del paciente del método de administración preferido. Previamente se evaluaron varios métodos de administración para terapias nasales tópicas para determinar la posición óptima de la cabeza para la administración. Sin embargo, una revisión de la literatura sugiere que aún no se ha determinado el método óptimo de administración de esteroides nasales atomizados a los senos paranasales en sujetos humanos. Se ha sugerido previamente que la distribución exitosa de aerosoles de esteroides intranasales requiere que los agentes tópicos entren en contacto y permanezcan en la mucosa deseada para prevenir la recurrencia de la enfermedad. En un estudio prospectivo de una sola cohorte, se reclutaron sujetos sanos para evaluar la distribución y la tasa de eliminación del aerosol nasal marcado con fluoresceína distribuido mediante una botella comprimible, un gel nasal o un dispositivo de aerosol nasal. Los investigadores encontraron que no hubo una diferencia significativa en la tasa de eliminación entre los métodos de administración.

   Este ensayo proporciona la evidencia preliminar para respaldar una mayor investigación sobre la tasa de distribución de la administración de esteroides intranasales en pacientes con CRS. Los hallazgos no pueden generalizarse a una población más amplia de CRS, ya que los pacientes inscritos estaban sanos sin antecedentes de CRS o cirugía de los senos paranasales. De manera similar, los investigadores no informaron la posición de la cabeza utilizada para administrar el tratamiento. Por lo tanto, no existe un consenso formal sobre la posición óptima de la cabeza para los pacientes con RSC que sufren síntomas recurrentes para la distribución y tasa de eliminación de la medicación esteroide intranasal.

   La experiencia clínica en el St. Paul's Sinus Center (SPSC) ha recomendado que los pacientes deben orientarse en la posición Lying Head Back (LHB) para tratar eficazmente la mucosa edematosa del techo etmoidal y el receso del seno frontal. Estas instrucciones se basan en la evidencia recopilada en un ensayo cadavérico anterior realizado en nuestro centro (en prensa). Nuestro equipo evaluó el efecto de la posición de la cabeza en la distribución del aerosol nasal fluorescente dentro de los senos paranasales de especímenes de cadáveres. Los investigadores utilizaron dos posiciones de la cabeza comúnmente instruidas, la posición Lying Head Back (LHB) o Mygind y la posición Head Down and Forward (HDF) o Moffat. En este ensayo, los investigadores orientaron especímenes de cadáveres en cualquier posición de estudio y evaluaron la presencia de aerosol nasal fluorescente en once áreas anatómicas clínicamente relevantes. los investigadores concluyeron que la posición LHB tenía una frecuencia de distribución significativamente mayor (OR = 1,85, IC del 95 %: 3,0, 6,9, p< 0,001) en todas las áreas evaluadas que la posición HDF. Este ensayo estuvo limitado por una serie de factores, que incluyen un tamaño de muestra pequeño (n = 20). Del mismo modo, los especímenes cadavéricos no se pueden generalizar a los humanos, ya que no se representan la mucosa húmeda y ciliada y los pólipos nasales. Por lo tanto, sigue siendo controvertida la posición óptima de la cabeza para el depósito de medicación intranasal.

4. OBJETIVOS:

   Objetivo primario

   El objetivo principal de este ensayo clínico es comparar la inflamación de la mucosa nasosinusal endoscópica entre pacientes orientados en la posición LHB y HDF después de 12 semanas de tratamiento. Las cavidades sinusales de los sujetos se evaluarán mediante un sistema de estadificación de la mucosa endoscópico validado, primero al inicio y luego a las 6 y 12 semanas de tratamiento. Las puntuaciones totales se compararán entre los grupos de tratamiento. Los sistemas de estadificación endoscópica de Lund-Kennedy (LKES) y Philpott-Javer (PJES) se utilizarán para cuantificar la gravedad de la enfermedad de los senos paranasales. El investigador principal completará todas las evaluaciones endoscópicas y no conocerá la asignación del tratamiento.

   Objetivos secundarios:

   Los objetivos secundarios de este ensayo serán comparar las puntuaciones de LKES y PJES para comparar la sensibilidad al cambio durante el período de tratamiento y el grado de correlación entre las puntuaciones totales y el cambio en las puntuaciones entre los sistemas de puntuación. La confiabilidad entre evaluadores e intraevaluadores se calculará y comparará para cada sistema de puntuación. El propósito de este resultado secundario es validar el PJES con el "estándar de oro" y el LKES ampliamente utilizado, en términos de puntaje general y sensibilidad al tratamiento.

5. MÉTODO DE INVESTIGACIÓN:

   Diseño del estudio:

   Ensayo controlado aleatorizado, simple ciego, paralelo de sujetos previamente aleatorizados a los brazos de tratamiento con LHB o HDF (de la Parte 1) para comparar las puntuaciones endoscópicas de la mucosa nasosinusal después de 12 semanas de tratamiento.

   Los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión serán reclutados para el estudio en la clínica. Después de que los pacientes del estudio den su consentimiento voluntario para participar en el estudio, comenzará la recopilación de datos.

   Aleatorización

   Grupo de tratamiento n.° 1: administración de aerosol nasal tópico con etiqueta fluorescente en la posición LHB.

   Grupo de tratamiento n.° 2: administración de un aerosol nasal tópico marcado con fluorescencia en la posición HDF.

   Los pacientes adultos que padezcan síntomas de CRS refractario después de la FESS se asignarán aleatoriamente al grupo de tratamiento n.° 1 o n.° 2 en igual proporción. La secuencia será generada por computadora por el estadístico del ensayo. La secuencia se ordenará en bloques aleatorios permutados para garantizar que la asignación permanezca oculta. La secuencia se mantendrá en una computadora ubicada en el St. Paul's Sinus Center (SPSC) con contraseñas estrictas necesarias para el acceso. Los sobres sellados no transparentes con asignaciones de tratamiento se mantendrán en un entorno seguro y solo estarán accesibles para el personal del estudio en el SPSC. Cuando se notifique al personal del estudio sobre un posible candidato, se evaluarán los criterios de inclusión y exclusión. Cuando se haya dado el consentimiento, se tomará el siguiente sobre consecutivo y se asignará el grupo de tratamiento. Después de que se asigne el tratamiento, el paciente conservará el sobre para asegurarse de que el investigador principal permanezca cegado a la asignación de su tratamiento.

   Cegador:

   Parte 1:

   Dado que los pacientes deberán orientarse en las posiciones de estudio adecuadas, el cegamiento no será factible para los sujetos. Sin embargo, el investigador principal y dos rinólogos experimentados adicionales que evalúan las imágenes endoscópicas para determinar la gravedad de la enfermedad de las mucosas no conocerán la posición asignada de la cabeza de cada sujeto.

   Los pacientes serán asignados al azar a un grupo de posición de la cabeza, ya sea la posición Acostado con la cabeza hacia atrás (LHB) o la posición con la cabeza hacia abajo y hacia adelante (HDF). Los pacientes permanecerán en el grupo asignado y administrarán su medicación en la posición de su cabeza respectiva durante 12 semanas. Como se mencionó anteriormente, los pacientes no estarán ciegos a la posición en la que han sido asignados al azar. Sin embargo, el investigador principal y dos rinólogos experimentados adicionales no sabrán en qué posición se había orientado al sujeto durante el período de tratamiento (12 semanas). Las imágenes de cada cavidad sinusal se capturarán al inicio y después de 12 semanas y se evaluarán utilizando los sistemas de puntuación LKES y PJES. Se compararán las puntuaciones totales y el cambio en las puntuaciones. La secuencia de aleatorización no se interrumpirá hasta que se complete el análisis final.

   Conducta de estudio:

   Línea de base e intervención:

   Los pacientes adultos con CRS que hayan recibido previamente FESS, que cumplan con los criterios de inclusión/exclusión y brinden su consentimiento, serán asignados al azar a las posiciones LHB o HDF para administrar un aerosol de corticosteroides nasales tópicos de budesonida en sus cavidades nasales. Las características de referencia se recopilarán de las historias clínicas de los pacientes, como se describe anteriormente. Cada sujeto en ambos grupos de estudio recibirá una jeringa estéril de 3 ml fijada con una punta de dispositivo de atomización de la mucosa (MAD) (Wolf-Tory Medical, Salt Lake City, UT). Este dispositivo es ventajoso ya que produce una fina niebla, lo que aumenta el área de superficie para la absorción dentro de los senos paranasales.4 La budesonida es un esteroide glucocorticoide bien tolerado que se usa principalmente para el tratamiento del asma y la poliposis nasal.20 En SPSC, es una práctica estándar prescribir budesonida para tratar la inflamación posoperatoria de los senos paranasales utilizando el MAD. A partir de la conversación con los rinólogos senior de SPSC, generalmente se indica a los pacientes que administren el tratamiento dos veces al día durante 6 a 12 semanas. Sin embargo, la dosis y la frecuencia pueden modificarse para adaptarse a las circunstancias individuales.

   A los efectos de esta prueba, se indicará a los pacientes que carguen cada jeringa con 2 cc de budesonida (1 mg en 2 cc de solución salina) para distribuirlos en los lados derecho e izquierdo de la nariz. Un asistente de investigación designado recopilará datos de línea de base y describirá y demostrará la posición de estudio asignada en una habitación separada del Investigador Principal. Para asegurarse de que el posicionamiento se haya comunicado correctamente, los sujetos se orientarán en la posición adecuada con la guía del personal de investigación si es necesario. A los sujetos asignados al azar a la posición LHB se les indicará que se acuesten boca arriba sobre la mesa clínica, con la cabeza colgando sobre el borde de la cama en la medida de lo posible sin molestias (Figura 1). A los sujetos asignados al azar a la posición HDF se les indicará que se arrodillen, colocando la parte superior de la cabeza en el suelo y la frente cerca de las rodillas con las fosas nasales hacia arriba (Figura 2). Una vez colocados, los sujetos insertarán la jeringa MAD en un ángulo de 45 grados en la válvula nasal, dirigirán la punta hacia el epicanto lateral de la órbita ipsolateral y presionarán el émbolo de la jeringa por completo. Los sujetos permanecerán posicionados durante 60 segundos. En este momento, un asociado de investigación designado medirá el ángulo de la cabeza del sujeto en relación con el plano horizontal, utilizando un transportador analógico. Como es posible que todos los sujetos no puedan orientarse en un solo ángulo estandarizado, los investigadores anotarán el ángulo más cómodo para determinar una gama de posibles orientaciones.

   Se indicará a los sujetos que administren nebulizaciones de 1 mg/2 cc de budesonida diariamente durante 6 semanas con la jeringa MAD, en la posición de la cabeza asignada a la que fueron aleatorizados en la visita inicial. Después de este tiempo, los sujetos regresarán a SPSC para un examen endoscópico de sus cavidades sinusales. La endoscopia nasal bilateral se realizará con un endoscopio nasal rígido Karl Storz de 2,3 mm. El investigador principal que captura imágenes de las cavidades de los senos paranasales no sabrá a qué grupo de posición de la cabeza se aleatorizó el sujeto. Cada cavidad sinusal se evaluará de forma independiente con imágenes capturadas y almacenadas en una computadora central protegida con contraseña. Una vez que se capturan las imágenes endoscópicas de los pacientes que regresan después de 12 semanas de tratamiento, tres rinólogos senior independientes calificarán cada cavidad sinusal de acuerdo con los criterios LKES y PJES.18,19 Esto se completará dos veces, con un descanso de 1 semana entre las evaluaciones. Las respuestas se tabularán en hojas de cálculo separadas protegidas con contraseña y cada rinólogo recibirá un código de estudio para evitar la identificación. Un estadístico ciego resumirá los datos y comparará el total y el cambio en las puntuaciones endoscópicas entre los grupos de tratamiento. Se completará un análisis secundario para determinar el grado de correlación y sensibilidad entre las respuestas LKES y PJES. También se calculará la confiabilidad entre evaluadores e intraevaluadores para determinar el grado de concordancia entre los sistemas de puntuación.

   Recopilación de datos:

   Los siguientes datos se recopilarán en la visita inicial a la clínica:

   - Se recopilarán las características de referencia, incluida la edad (años), el sexo (masculino o femenino), la cantidad de cigarrillos por día (recuento), la altura (centímetros), el peso (kilogramos), el uso de las manos (derecha o izquierda), la cantidad de cirugías sinusales previas. (recuento), gravedad de la enfermedad preoperatoria (puntaje de Lund-Mackay CT).

   Los siguientes datos se recopilarán en las visitas de seguimiento de 6 y 12 semanas:

   • Puntuaciones endoscópicas PJ
   • Puntuaciones endoscópicas LK
   • Puntuaciones SNOT-22
6. ANÁLISIS ESTADÍSTICO:

Determinación del tamaño de la muestra:

A partir de nuestro ensayo reciente que evaluó las posiciones LHB y HDF en cadáveres humanos, la incidencia de la distribución total del rociado fue del 76 % y del 41 % en las posiciones LHB y HDF. Al incorporar estos hallazgos, los investigadores realizaron un cálculo del tamaño de la muestra utilizando un error de tipo I (alfa) del 5 %, un error de tipo II (beta) del 20 % y un tamaño del efecto del 73 %. El tamaño del efecto se calculó utilizando las proporciones de incidencia del ensayo anterior de nuestro centro en muestras de cadáveres, que se identificó como clínicamente relevante y factible en la práctica. Se utilizó un cálculo de dos proporciones para comparar la distribución promedio de todos los sitios anatómicos entre los grupos de posición de la cabeza. El cálculo reveló un tamaño de muestra necesario de 30 pacientes por grupo. Según la experiencia clínica del investigador principal, se estima que el 60 % de los pacientes que requieren cirugía de los senos paranasales (n=400/año) serán aptos para la inscripción (n=280/año). Con un 70 % de inscripción de sujetos elegibles (n = 196/año), los investigadores estiman que se pueden reclutar 16 pacientes cada mes. Ajustando una tasa de abandono del 20 %, los investigadores aumentarán el tamaño total de la muestra (n=60) en 6 pacientes. los investigadores estimaron que nuestro tamaño de muestra deseado ajustando las pérdidas durante el seguimiento (n = 66) se logrará en 4 meses (Figura 3). Los pacientes serán reclutados en la misma proporción que los grupos experimental y de control (33 en cada brazo).

Análisis de características de línea de base:

Se informarán las características iniciales de los dos grupos. Se informarán estadísticas descriptivas que incluyan la media, la mediana, la desviación estándar y el rango. Estos se informarán por edad, altura, peso, número de cirugías previas y gravedad de la enfermedad preoperatoria. También se describirá la proporción de hombres y mujeres, sujetos diestros y zurdos y la frecuencia de coágulos de sangre y adherencias presentes antes de la intervención.

Análisis de fin de estudio:

Las cavidades sinusales de los sujetos se evaluarán utilizando las escalas LKES y PJES. Las mediciones se realizarán al inicio y 5 semanas después del tratamiento. El LKES evalúa la presencia de pólipos en cada seno (etmoidal, maxilar, esfenoidal, frontal) (0=ausente, 1=presente solo en el meato medio, 2=más allá del meato medio); presencia de edema, cicatrización o formación de costras (cada uno evaluado como 0=ausente, 1=leve, 2=grave) y presencia de secreción (0=ausente, 1=claro y delgado, 2=espeso o purulento). Se calcula una puntuación bilateral total para todos los senos evaluados. El PJES es un sistema de puntuación similar que evalúa cada cavidad sinusal individualmente para producir una puntuación bilateral total de un total de 80. Se otorgan puntos adicionales por la presencia de mucina alérgica o secreción purulenta. Se registrarán dos puntuaciones endoscópicas para cada sujeto, usando ambas escalas para la línea de base y 5 semanas después del tratamiento. La diferencia en los resultados iniciales y de 5 semanas se calculará para cada sujeto y se sumará para producir un cambio promedio para los grupos LHB y HDF. Los datos de resultado se resumirán por media, mediana, desviación estándar y rango intercuartílico. La prueba t de Student se utilizará para comprobar si los cambios en las puntuaciones endoscópicas son significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento. Se calculará la correlación de Pearson (R) para determinar el grado de asociación lineal entre los resultados de LKES y PJES. A partir de un estudio previo que evaluó la asociación entre los sistemas de puntuación endoscópicos, se tomó la decisión a priori de categorizar R < 0,49 como correlación débil, 0,50 < R < 0,69 como correlación moderada y R > 0,70 como correlación fuerte. La correlación lineal se calculará en términos de puntaje absoluto y cambio en el puntaje entre los puntos de tiempo del estudio.

Para determinar el grado de acuerdo clínico entre los rinólogos experimentados que evalúan cada sujeto, se calcularán las puntuaciones kappa intra e interevaluadores. Se ha determinado a priori que a las puntuaciones < 0 se les asignará ninguna concordancia, 0,01 - 0,20 mala concordancia, 0,21-0,40 ligera concordancia, 0,41-0,60 acuerdo justo, 0,61-0,80 buen acuerdo, 0,81-0,92 muy buena concordancia y 0.93-1.00 excelente acuerdo.