高安動脈炎におけるトシリズマブの有効性と耐性 (TOCITAKA)

科学的/医学的根拠 高安動脈炎 (TA) は、大動脈とその一次枝に影響を与える大血管の血管炎であり、動脈分節狭窄、閉塞、および/または動脈瘤の形成につながる可能性があります。 症状は、非特異的で全身性炎症を反映しているか、または血管損傷および誘発された臓器虚血に関連しています。 多くの患者はグルココルチコイドに反応しますが、再発またはステロイド依存症は併用療法の使用を必要とする場合があります. アザチオプリン (2 mg/kg/日) とメトトレキサート (20-25 mg/週) が TA 患者に使用されており、疾患の寛解を誘導し、新しい動脈病変の発生を防ぐことができます。 グルココルチコイドへの他の免疫抑制剤の追加は、大多数の患者で必要になる可能性があります。 磁気共鳴イメージングは​​、フォローアップ中の動脈の変化を評価するための興味深い非侵襲的イメージングを構成します。

TA の病因には、T 細胞、ナチュラル キラー細胞、γδ-T 細胞、およびマクロファージによって媒介される血管損傷が含まれます。 T 細胞とマクロファージの浸潤は、肉芽腫と巨細胞の形成に寄与し、炎症誘発性サイトカインの産生を刺激する IFNγ を産生します。 TNFα や IL-6 などの炎症誘発性サイトカインの分泌は、血管の炎症や TA の損傷に関与しています。

これらのデータに照らして、いくつかの研究で TA における TNFα 阻害剤の有効性が報告されていますが、15 例の観察研究と少数の症例報告しか入手できません。 研究者らは、TA におけるインフリキシマブに関するフランスの多施設での経験を報告しています。 1 日 20 mg 以上のプレドニゾンを使用する他の免疫抑制剤に不応性の 15 人のフランス人 TA 患者のこのコホートでは、インフリキシマブは、ステロイド節約効果に加えて、臨床的および生物学的特徴の両方の有意な改善を可能にしました。 さらに、臨床的、生物学的寛解およびステロイド節約が治験責任医師の難治性 TA 患者で 3 か月以内に達成されたため、早期反応は顕著でした。

TA における炎症誘発性サイトカインを標的とすることの重要性は、ヒト化抗 IL6 受容体抗体 (トシリズマブ) の有効性の報告によって最近提起されました。 TNF-α 阻害剤と同様に、臨床症状および検査パラメータの劇的かつ迅速な改善が認められました。 研究者らの研究や以前のレポートでも指摘されているように、長年の TA 疾患におけるこの早期反応は、TA におけるサイトカイン標的療法の使用を支持しています。

TA における他の免疫抑制剤と同様に、TNF-α 阻害剤とトシリズマブは主に難治性 TA 疾患で使用されたため、特にステロイド節約効果と再発防止に関して、第一選択治療オプションとしての利点は得られませんでした。評価されます。

最近、重篤で再発性のANCA関連血管炎では、従来のシクロホスファミドベースのレジメンと比較して、リツキシマブによる最初の生物療法の使用で寛解を誘導し、6か月でグルココルチコイドを完全に漸減させるのに十分でした。

限られた治療選択肢と TA の数を考えると、寛解の誘導およびステロイド節約戦略としての第一選択のトシリズマブ治療の利点に対処するために、多施設試験が必要になる場合があります。

仮説：

• トシリズマブによる 6 か月間の第一選択治療により、急速なステロイドの漸減と TA の寛解導入が可能になる可能性があります。

第一目的：

• 6ヶ月のトシリズマブ治療後のプレドニゾンなしの良好な応答者の数の評価

副次的な目的:

• 3、6、および12か月での部分的および良好なレスポンダーの誘導に対する6か月のトシリズマブ治療の影響
• 6か月間のステロイドの累積投与量に対する6か月のトシリズマブ治療の影響
• アンケートで、トシリズマブ治療に関連する TA の全体的な活動を評価します: BVAS、PGO、Dei-Tak
• 放射線反応の評価 : 6、9、12 か月後の PET と MRI
• 生物学的反応を評価する
• 臨床反応を評価する
• 生活の質に関するアンケート: SF-36 により、トシリズマブ治療に関連する患者の生活の質を評価します。
• 12 か月の観察期間中の再発までの時間を決定する
• 有害事象としての安全性。

科目数:

• このプロトコルは非比較パイロット研究であるため、患者の数はアクティブな TA の 15 人の患者になります。
• 15 人の患者が選ばれたのは、このまれな疾患では、TNFalpha アンタゴニストを使用した 2 つの最も重要な研究に 15 人の被験者が含まれていたためです。 これらの研究では、ほぼ 70% の患者で完全奏効または部分奏効が得られましたが、難治性の患者が懸念されました。 トシリズマブに関しては、症例報告のみが利用可能であり、すべてが目覚ましい改善と 100% の臨床的、生物学的および放射線学的改善を示しており、応答は TNFalpha アンタゴニストよりも優れているようです. したがって、研究者は、含まれる患者の数で ± 25% の精度で、6 か月でステロイドを漸減できる一次治療のトシリズマブで少なくとも 50% の応答を計算します。

研究評価:

•患者はスクリーニング訪問と包含訪問を受け、4、8、12、24、36、48、60、72週目に評価されます。

被験者/患者あたりの治療期間:

• 6か月の治療と12か月のフォローアップで構成される18か月

トライアル採用期間:

• 24ヶ月

活動と治療反応の定義:

• 活動性疾患は、少なくとも 3 つのドメイン (臨床、生物学、および/または放射線学) のうちの 1 つに活動が存在することとして定義されます。

活動の定義:

• 臨床的疾患活動性は、患者が以下の特徴の 1 つを示した場合に定義されます。 3) 脈拍または血圧の新たな異常または非対称性、(4) 感染症またはその他の要因がない場合の全身的特徴。

• 生物学的疾患活動性は、次の特徴のうち 2 つの存在によって定義されます。

  (1) VS>30 mm/h、(2) CRP>10 mg/l、(3) フィブリノーゲン>3 g/l、感染なし。

• 放射線活動は、次の特徴のいずれかの存在として定義されます。

  1. 共鳴磁気画像法における壁の増強を伴う動脈壁の肥厚、（2）PETスキャンでの動脈代謝亢進、（3）3および/または6ヶ月での共鳴磁気画像法および/またはPETスキャンでの新しい動脈病変。

     パーシャルレスポンダーは、3 つのドメインのうち 2 つに反応がある患者と定義され、グッドレスポンダーは、3 つのドメイン (臨床、放射線、生物学) すべてに反応がある患者と定義されます。

     • 臨床反応: (1) 新しい臨床的特徴の欠如、および (2) ベースライン特徴の安定または消失*

     • 生物学的反応: ベースライン機能の消失または少なくとも 50% の減少*

     • 放射線学的反応: (1) 新しい放射線学的特徴の欠如、および (2) ベースライン特徴の安定性または消失*

       • これらのエンドポイント対策は、有害事象として収集されません (指定された基準を満たさない場合を除く)。

     主要エンドポイント:

     • 主なエンドポイントは、トシリズマブを 6 か月間使用した後の、プレドニゾンを使用していない場合の良好な応答者の数です。

     二次エンドポイント:

     二次エンドポイントは以下を評価します：

     • 3、6、12 か月での良好な部分応答者の数、

     • 6ヶ月間のステロイドの累積投与量に対する6ヶ月のトシリズマブ治療の影響

     • アンケートによる、トシリズマブ治療に関連する TA の世界的な活動: BVAS、PGO、Dei-Tak。

     • 臨床反応

     • 生物学的反応。

     • 放射線反応: 6、9、および 12 か月後の PET および MRI。

     • 生活の質アンケートによる、トシリズマブ治療に関連する患者の生活の質: SF-36

     • 観察期間中の再発までの時間、
     • 有害事象としての安全性。

     安全性：

     ヨーロッパの SmPC に従って、トシリズマブ治療の標準治療を監視します。 治験責任医師は、治験依頼者である AP-HP に、重篤な有害事象 (SAE) と、特に関心のある重篤および非重篤な有害事象 (AESI) について直ちに通知する必要があります。

     したがって、臨床結果、臨床評価、診断および/または臨床検査の結果、および因果関係の合理的な分析を提供するその他の情報が報告されます。 深刻な悪影響については、倫理委員会と研究調査員に通知する必要があります。

     すべての SAE および AESI (重篤および非重篤) は、24 時間以内に Roche に報告する必要があります。 ACTEMRA（トシリズマブ）の AESI のカテゴリーは、感染症（日和見感染症を含む）、心筋梗塞/急性冠症候群、胃腸穿孔および関連事象、悪性腫瘍、アナフィラキシー/過敏反応、脱髄障害、脳卒中、出血事象、肝臓事象であることが確認されています。 治験責任医師は、臨床的判断を用いて、これらの AESI カテゴリーのいずれかに該当する事象を特定する必要があります。

     すべての AESI (重篤および非重篤) については、ガイド付きアンケートを使用してフォローアップ情報を取得します。

     統計分析 記述的分析の目的は、フォローアップ中のさまざまなパラメータの変動を決定し、それらの重要性を評価することです。 データは、標準偏差の平均、四分位数の中央値、連続変数の欠損データを含む範囲として表示されます。 データは、質的変数のパーセンテージ (95%CI) を含む度数として表示されます。

     Kaplan Meier 推定は、カテゴリ パラメータの発生までの時間の分析に使用されます (pe の異なる応答: はい/いいえ)。 さまざまな連続変数の進化は、ANOVA (ランダム効果) のモデルを使用して分析され、必要に応じて正規化できます。 失敗した場合は、ランク分析が実行されます。 すべてのテストは、p < 0.05 で有意と見なされます。 "

     展望:

     TA におけるトシリズマブのこの最初の研究は、ファーストラインのトシリズマブが寛解とステロイド漸減を誘発することを評価することができました。 この研究は、ステロイドの漸減と長期にわたる寛解を得るための併用療法による迅速な寛解導入として、血管炎治療の新しい選択肢を確認することができました。